Unraveling the nexus: Genomic instability and metabolism in cancer

Gujar, Vaibhavi et al.

Cell Reports, Volume 44, Issue 4, 115540

The DNA-damage response (DDR) is a signaling network that enables cells to detect and repair genomic damage. Over the past three decades, inhibiting DDR has proven to be an effective cancer therapeutic strategy. Although cancer drugs targeting DDR have received approval for treating various cancers, tumor cells often develop resistance to these therapies, owing to their ability to undergo energetic metabolic reprogramming. Metabolic intermediates also influence tumor cells’ ability to sense oxidative stress, leading to impaired redox metabolism, thus creating redox vulnerabilities. In this review, we summarize recent advances in understanding the crosstalk between DDR and metabolism. We discuss combination therapies that target DDR, metabolism, and redox vulnerabilities in cancer. We also outline potential obstacles in targeting metabolism and propose strategies to overcome these challenges.

-       DNA 손상 반응(DNA-damage response, DDR)은 세포가 유전체 손상을 감지하고 복구할 수 있도록 해주는 신호 전달 네트워크이다. 지난 30여 년간 DDR을 억제하는 전략은 효과적인 암 치료 방법으로 자리 잡아 왔고 DDR을 표적으로 하는 항암제들은 다양한 암 치료에 승인되었지만, 종양 세포는 종종 에너지 대사 재프로그래밍 능력을 통해 이러한 치료에 저항성을 보이게 된다.

-       또한 대사 중간산물은 종양 세포가 산화 스트레스를 감지하는 능력에 영향을 미쳐, 산화환원 대사의 이상을 유발하고, 이로 인해 redox(산화환원) 취약성이 나타난다. 이 리뷰 논문에서는 DDR과 대사 간의 상호작용(crosstalk)에 대한 최신 연구 결과와 더불어 DDR, 대사, 그리고 산화환원 취약성을 동시에 표적으로 하는 병합 치료 전략을 논의하며, 암 대사를 표적화하는 데 있어 잠재적인 장애물과 이를 극복하기 위한 해결 전략도 함께 제시한다

-       이 논문은 암세포가 DNA 손상 반응(DDR)을 억제하는 치료에 어떻게 대사 재프로그래밍을 통해 저항성을 획득하는지를 설명한다. 특히 G6PD를 포함한 대사 경로가 DDR 회복 및 ROS 제어에 중요한 역할을 하며, 이 경로를 표적으로 삼는 병합 치료가 암 치료에서 유망한 전략이 될 수 있음을 제시한다.

-       DDR 억제제(PARP 억제제 등)는 DNA 복구가 결핍된 암세포에 효과적이지만, 암세포는 G6PD가 포함된 PPP 경로를 활성화하여 NADPH를 생성하고 ROS를 억제함으로써 생존한다. 이 논문은 G6PD가 DDR 회복과 ROS 조절에서 수행하는 이중적 역할을 조명하고, 대사-유전체 복구 상호작용을 새로운 암 치료 타겟으로 제시한다.

Purpose and Necessity of the paper

-       기존의 DDR 억제 치료는 암세포의 빠른 대사 보상으로 인해 효과가 제한적이었다. 이 논문은: 암세포가 대사 경로(G6PD/PPP)를 통해 DDR 억제에 저항하는 기전을 밝히고, G6PD 억제제와 DDR 억제제 병합 치료의 시너지 가능성을 제시함으로써, 정밀의료적 접근을 위한 근거를 마련하고자 한다.

-        

What are the theories of the paper?

이 논문에서는 암세포에서 DNA 손상 반응(DDR)과 대사 재프로그래밍의 상호작용을 설명하는 데 필요한 여러 생물학적 이론을 기반으로 설명하고 있다.

 주요 이론

① DNA Damage Response (DDR) 이론

·    DDR은 세포가 DNA 손상(예: 이중 가닥 절단)을 감지하고 이를 복구(HR, NHEJ 등)하는 네트워크.

·    주요 단백질: ATM, ATR, BRCA1, PARP, MRN 복합체(MRE11-RAD50-NBS1) 등.

·     DDR 경로는 손상 부위에 복구 단백질을 모집하고, 세포주기 정지 또는 세포 사멸을 유도

·    DDR 억제제(PARP inhibitors 등)는 특히 BRCA 결손이 있는 암에서 효과를 보이지만, 암세포는 대사 조절을 통해 저항성을 획득

② Metabolic Reprogramming (대사 재프로그래밍) 이론

·    암세포는 에너지 생성, 생체물질 합성, ROS 제어를 위해 정상세포와 다른 대사 경로를 사용

·    Glycolysis, TCA cycle, PPP, Glutaminolysis 등의 경로가 대표적.

·     DDR이 억제되면, 암세포는 PPP를 활성화해 DNA 복구에 필요한 뉴클레오타이드와 NADPH를 공급하여 손상 대응을 지속

③ Redox Homeostasis (산화환원 항상성) 이론

·    ROS(reactive oxygen species)는 DNA 손상을 유발할 수 있고, 세포는 이를 GSH, NADPH, PRDX, TXN 시스템으로 제거

·    NADPH는 PPP에서 G6PD 효소에 의해 생성되며, 항산화 시스템 유지와 DNA 복구 효율 증가에 필수적

④ Metabolite-driven post-translational modification 이론

·   젖산(lactate), acetyl-CoA, fumarate, succinate, 2-HG 같은 대사산물은 DNA 복구 단백질(MRE11, NBS1, BRCA1 등)에 직접적인 후성적 변형(lactylation, acetylation, methylation 등)을 유도

·   이는 DNA 복구 경로의 선택(HR vs NHEJ) 및 효율에 영향을 미치고, 궁극적으로 치료 민감도에 변화를 줌.

Model for the crosstalk between genomic stability and metabolism

구성요소:

·    DNA 손상(DNA double-strand breaks) → MRN 복합체 인식 → ATM 활성화 → DDR 신호 시작

·    ATM 활성화 → CBP 매개 MRE11/NBS1 lactylation → HR 복구 강화

·    BRCA1 → HR 경로 유지, NHEJ 억제

·    젖산(lactate) → DDR 단백질의 lactylation (ex. MRE11, NBS1)

·    TCA cycle 대사산물 (fumarate, succinate, 2HG) → KDM4B 억제 → histone hypermethylation → HR 억제

·    PARP 억제제 사용 시 NAD⁺ 상승 → SIRT1 활성화 → KU70 탈아세틸화 등 DNA 복구 연관 경로 활성화

핵심 요약:

암세포는 DDR 억제를 받을 때도 대사물질을 통해 복구 경로를 보완하거나 전환함으로써 생존을 지속함.