Adoptive cell therapy with macrophage-drug conjugates facilitates cytotoxic drug transfer and immune activation in glioblastoma models.
- 지우 이
- 3일 전
- 3분 분량
논문 제목 : Adoptive cell therapy with macrophage-drug conjugates facilitates cytotoxic drug transfer and immune activation in glioblastoma models.
저자명 : Miaomiao Sun, Maciej Bialasek, Maud Mayoux, Meng-Syuan Lin, Alicia Buck, Ilona Marszałek, Bartłomiej Taciak, Marcel Bühler, Małgorzata Górczak, Paulina Kucharzewska, Daria Kurpiel, Małgorzata Siemińska, Julia Nowakowska Brancewicz, Konrad Gabrusiewicz, Waldemar Lipiński, Sibylle Pfammatter, Steve Pascolo Gregor Hutter, Lubomir Bodnar, Berend Snijder, Luca Regli, Michael Weller, Martin Baumgartner, Sonia Tugues, Tomasz P. Rygiel, Magdalena Krol, and Tobias Weiss
출처 및 게재 : 18 June, 2025
DOI : https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr4058#supplementary-materials
영문 초록 : Glioblastoma is a highly aggressive brain tumor characterized by limited drug delivery and an immunosuppressive tumor microenvironment. This study presents a macrophage-based adoptive cell therapy using macrophage–drug conjugates (MDCs) loaded with ferritin-conjugated monomethyl auristatin E (HFt-vcMMAE). MDCs efficiently transferred the cytotoxic payload to glioma cells through contact-dependent ferritin exchange, inducing potent tumor cell death in vitro, ex vivo patient-derived samples, and orthotopic mouse models. In vivo administration significantly suppressed tumor growth and prolonged survival without systemic toxicity. Moreover, MDC treatment reshaped the tumor microenvironment by enhancing cytotoxic T cell and B cell infiltration while reducing regulatory T cells. Immune depletion studies demonstrated that MDC-mediated tumor control relied on adaptive immunity and generated long-term immune memory. These findings highlight MDCs as a promising strategy combining targeted chemotherapy with immune activation for glioblastoma treatment.
한글 초록 : 교모세포종은 혈뇌장벽으로 인한 약물 전달 한계와 면역억제적 종양 미세환경으로 인해 치료가 어려운 종양임. 본 연구에서는 페리틴에 결합된 항암제 monomethyl auristatin E(HFt-vcMMAE)를 대식세포에 적재한 macrophage–drug conjugates(MDC)를 이용한 입양세포치료 전략을 제시함. MDC는 대식세포와 종양세포 간 직접 접촉을 통해 항암제를 선택적으로 전달하여 강력한 종양 세포 사멸을 유도함. 동물모델에서 MDC는 종양 성장을 억제하고 생존 기간을 유의하게 연장하였으며 전신 독성은 관찰되지 않았음. 또한 MDC 치료는 종양 미세환경을 면역 활성 상태로 전환시켜 적응면역 의존적인 항종양 효과와 면역 기억을 유도하였음.
한글 논문 요약
Introduction : 교모세포종은 성인에서 가장 예후가 불량한 원발성 뇌종양으로, 표준 치료에도 불구하고 재발률이 높고 생존 기간이 짧음. 이러한 한계는 혈뇌장벽으로 인한 항암제 전달의 비효율성과 대식세포 및 조절 T 세포가 우세한 면역억제적 종양 미세환경에 기인함. 종양 연관 대식세포는 종양 성장과 면역 회피에 기여하지만, 종양으로의 높은 침윤 능력과 세포 간 물질 전달 특성을 지녀 치료 전달체로 활용될 가능성이 있음. 본 연구는 이러한 특성에 착안하여 항암제를 적재한 대식세포 기반 입양세포치료 전략을 개발하고, 교모세포종 모델에서의 항종양 효과와 면역학적 기전을 규명하고자함.
Method : 마우스 골수 유래 및 인간 단핵구 유래 대식세포를 분화시킨 후, valine–citrulline linker 로 결합된 페리틴-MMAE 복합체(HFt-vcMMAE)를 ex vivo에서 적재하여 MDC를 제작함. 대식세포와 교모세포를 공배양하여 약물 전달과 세포독성을 유세포분석과 공초점 현미경으로 평가하였으며, In vivo 실험에서는 교모세포종 마우스 모델에 MDC를 종양 내 투여하고 종양 성장과 생존율을 분석하였음. 종양 미세환경 내 면역세포 구성 변화는 유세포분석으로 평가하였으며, 면역 의존성은 면역결핍 마우스와 림프구 제거 실험을 통해 검증함.
Results :
1. MDC의 제작 및 대식세포 내 약물 적재 특성 : 대식세포는 페리틴-결합 항암제(HFt-vcMMAE)를 효율적으로 흡수하였으며, 약물 적재 후에도 세포 생존율과 기본적인 특성이 유지되었음. 이를 통해 MDC는 항암제를 안정적으로 보유하여 치료 전달체로서의 가능성을 보임.
2. MDC와 교모세포 간 접촉 의존적 약물 전달 : 대식세포와 교모세포를 공배양한 결과, 직접 접촉 조건에서 교모세포 내 페리틴 신호가 유의하게 증가하였음. 반면 접촉을 차단한 조건에서는 약물 전달이 현저히 감소하여, MDC의 전달 기전이 접촉 의존적임을 확인함.
3. MDC에 의한 교모세포 세포독성 효과 : MDC와 공배양된 교모세포에서는 미세소관 붕괴와 세포 사멸이 유도됨. 이러한 세포독성 효과는 마우스 및 인간 유래 교모세포주와 환자 유래 종양 모델에서 일관되게 관찰되었음.
4. 교모세포종 모델에서의 in vivo 치료 효과 : 교모세포종 동물모델에서 MDC 치료는 종양 성장을 유의하게 억제하고 생존 기간을 연장함. 항암제는 주로 종양 부위에 국소적으로 분포하여 비표적 장기 축적은 제한적이었음.
5. 종양 미세환경의 면역학적 변화 : MDC 처리군에서는 CD8⁺ 세포독성 T 세포와 B 세포의 종양 내 침윤이 증가하고 조절 T 세포 비율은 감소하였음. 이는 MDC 치료가 종양 미세환경을 면역 활성 상태로 전환시킴을 시사함.
6. 적응면역 의존성 검증 : 면역결핍 모델 또는 CD8⁺ T 세포 제거 조건에서는 MDC의 항종양 효과가 소실되었으며, 이는 MDC 매개 치료 효과가 적응면역에 의존함을 보여주었음.
Macrophage–drug conjugates(MDC)는 대식세포에 적재된 페리틴-결합 항암제를 교모세포와의 직접 접촉을 통해 효율적으로 전달하였음. 전달된 항암제는 종양세포의 미세소관 붕괴와 세포 사멸을 유도하였으며, 이러한 효과는 다양한 교모세포 모델에서 일관되게 관찰되었음. 정위적 교모세포종 동물모델에서 MDC 치료는 종양 성장을 억제하고 생존 기간을 연장하였으며, 또한 MDC는 종양 미세환경을 면역 활성 상태로 전환시켜 항종양 효과는 적응면역에 의존적이었음.
댓글