Recent Scaffold Hopping Applications in Central Nervous System Drug Discovery

Timothy B. Callis, Taylor R. Garrett, Andrew P. Montgomery, Jonathan J. Danon, Michael Kassiou*

10.1021/acs.jmedchem.2c00969

abstract

The concept of bioisosterism and the implementation of bioisosteric replacement is fundamental to medicinal chemistry. The exploration of bioisosteres is often used to probe key structural features of candidate pharmacophores and enhance pharmacokinetic properties. As the understanding of bioisosterism has evolved, capabilities to undertake more ambitious bioisosteric replacements have emerged. Scaffold hopping is a broadly used term in the literature referring to a variety of different bioisosteric replacement strategies, ranging from simple heterocyclic replacements to topological structural overhauls. In this work, we have highlighted recent applications of scaffold hopping in the central nervous system drug discovery space. While we have highlighted the benefits of using scaffold hopping approaches in central nervous system drug discovery, these are also widely applicable to other medicinal chemistry fields. We also recommend a shift toward the use of more refined and meaningful terminology within the realm of scaffold hopping

바이오아이소스터리즘(bioisosterism)은 의약화학의 핵심 개념으로, 후보 약리포어의 구조적 특징을 탐색하고 약물동태학적 특성을 개선하기 위해 널리 활용되어 왔음. 이러한 전략의 확장판인 스캐폴드 호핑(scaffold hopping)은 단순한 헤테로고리 치환에서부터 위상학적 구조 재설계에 이르기까지 다양한 수준의 구조 변환을 포함하며, 특히 중추신경계(CNS) 약물 개발에서 혈액-뇌 장벽(BBB) 투과성 개선, 대사 안정성 향상, 새로운 케모타입 발굴 및 특허 회피 전략에 중요한 역할을 함. 본 논문은 CNS 약물 개발을 중심으로 스캐폴드 호핑의 최신 적용 사례를 검토하였으며, 나아가 의약화학 전반에 적용 가능한 보다 정밀하고 의미 있는 용어 사용의 필요성을 제안함.

1. INTRODUCTION

- 신약 개발은 매우 긴 시간과 막대한 비용이 소요되며, 리드 최적화 과정에서 다양한 SAR 연구와 바이오아이소스터 치환이 활용됨.

- Scaffold hopping은 코어 구조를 변환하여 새로운 화합물을 발굴하면서도 작용기의 3D 배치는 유지하는 전략으로, CNS 약물 개발에서 특히 중요.

1.1. A Brief History: Classical Isosterism and Bioisosterism

- 1900년대 초: Langmuir, Grimm, Erlenmeyer → classical isostere 정의(크기/전자적 특성 유사).

- 1951 (Friedman): “Bioisostere” 용어 도입 → 구조적 유사성이 생물학적 반응도 유사하게 유도.

- 1979 (Thornber): 물리·화학적 유사성을 가진 분자/작용기 정의 → 가장 넓은 개념.

1.2. Scaffold Hopping

- 정의: 코어 구조를 교체하면서도 주변 작용기 위치와 3D 공간은 유지.

- 활용:

약리 활성을 유지하면서 물성 개선, 대사 안정성 증가, IP 회피.

Natural product lead → 합성 가능한 유도체 개발에도 활용.

- 분류 (Sun et al., 2012):

1°: Heterocyclic replacement (헤테로고리 치환).

2°: Pseudo-ring (고리 열기/닫기).

3°: Peptidomimetics / pseudopeptides.

4°: Topology- or shape-based replacement (형태/위상 기반 구조 변환).

2. METHODS OF SCAFFOLD HOPPING

2.1. The Eye of a Medicinal Chemist

- 합성 화학자가 경험적으로 설계: 링 오프닝/클로징, 헤테로고리 치환 등.

- 장점: 빠르고 직관적.

- 한계: 3D 구조적/전자적 유사성을 정량화하기 어려움 → 예상과 다른 활성을 보일 수 있음.

2.2. In Silico Design

- 소프트웨어 활용:

1)     MORPH (1° 치환, 아로마틱 고리 탐색),

2)     CAVEAT, Cresset Spark (형태/전자 분포 기반 scaffold hopping),

3)     WHALES (천연물 → 합성물 모방).

- AI/ML: QSAR, ADME, BBB 투과성, 약물 반응 예측 가능.

- 한계: CNS 분야는 고품질 데이터 부족으로 적용 제한.

3. CENTRAL NERVOUS SYSTEM DRUG DISCOVERY

- CNS 질환 치료제는 실패율이 높고 BBB 통과 문제 등으로 개발이 어려움.

- Scaffold hopping은 BBB 투과성 향상, efflux 회피, 선택성 개선에 활용됨.

- 응용 영역: 정신질환, 신경염증, 신경퇴행질환 등.

3.1.1. First Degree (1°) Scaffold Hopping

- Heterocyclic 치환을 통해 SAR 탐색, 대사적 문제 해결.

- 사례:

CB1/CB2 리간드: 인돌 → azaindole, pyrazolopyridine 치환 → CB2 선택성 향상.

Glioblastoma 항암제: 인돌 → 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸 → ROS 기반 세포사멸.

Epigenetic inhibitors (G9a/GLP): 퀴나졸린 → 벤조디아제핀 치환 → BBB 투과성 개선.

Notum inhibitors (Wnt signaling): Thienopyrimidine → Furopyrimidine 치환.

α7 nAChR PAMs: 피롤 → Pyrazole, Furan, Oxazole 치환.

M4 PAMs: Thienopyridine/Pyridazine → Quinoline/Cinnoline 치환.

mGlu2 PAMs: Triazolopyridine → Imidazopyrazinone 치환.

3.1.2. Second Degree (2°) Scaffold Hopping

- Ring opening/closing을 통한 유연성·rigidity 조절.

- 사례:

Tau aggregation inhibitors (Alzheimer’s): Pyridazine 고리 열기 → 새로운 thiophene 유도체 → aggregation 억제.

mGlu2 NAMs: 링 클로징(pyrazolo, thienopyridine) → PK 개선.

CB2 selective agonists: Ylidene acetamide → Triazine (planar 구조 확보).

M4 PAMs: 기존 치환체 기반 링 클로징으로 새로운 chemotype 확보.

3.1.3. Third Degree (3°) Scaffold Hopping

- Peptidomimetics 및 Pseduopeptides 활용.

- 단백질/펩타이드 서열에서 아미노산을 소분자로 대체 → α-helix, β-sheet 유지.

- 장점: 대사 안정성, BBB 투과성 개선.

- CNS 치료용 펩타이드 기반 약물 최적화에 유망.

3.1.4. Fourth Degree (4°) Scaffold Hopping

- Topology/shape 기반 구조 대체.

- 기존 scaffold와 전혀 다른 구조를 도입하되, 전하 분포·3D 형태를 유지.

- 적용 사례는 드물지만, 완전히 새로운 화학공간 탐색과 특허 회피에 강력한 전략.

4. CONCLUSIONS

- Scaffold hopping은 CNS 약물 개발에서 강력한 전략으로, 다양한 수준(1°~4°)에서 응용됨.

- BBB 투과성 개선, 대사 안정성 확보, 선택성 향상, IP 회피 모두 가능.

- 1° heterocyclic replacement가 가장 널리 쓰이며, 4° topology-based hopping은 아직 드물지만 가능성 큼.

- Scaffold hopping의 체계적 분류 기준을 따를 것을 제안하며 향후 AI·in silico 기술 발전으로 더욱 정교한 scaffold hopping 전략이 가능할 것으로 기대됨.