Reprogramming systemic and local immune function to empower immunotherapy against glioblastoma
- 7월 13일
- 3분 분량
1.논문 제목: Reprogramming systemic and local immune function to empower immunotherapy against glioblastoma
2.저자명: Songlei Zhou, Yukun Huang, YuChen, Yipu Liu, Laozhi Xie, YangYou, Shiqiang Tong, Jianpei Xu, Gan Jiang, Qingxiang Song, Ni Mei, Fenfen Ma, Xiaoling Gao, Hongzhuan Chen & Jun Chen
3. 출처 및 게재 (발행일): Nature communications, 26 January 2023
5. Abstract:
The limited benefits of immunotherapy against glioblastoma (GBM) is closely related to the paucity of T cells in brain tumor bed. Both systemic and local immunosuppression contribute to the deficiency of tumor-infiltrating T cells. However, the current studies focus heavily on the local immunosuppressive tumor microenvironment but not on the co-existence of systemic immunosuppression. Here, we develop a nanostructure named Nano-reshaper to coencapsulate lymphopenia alleviating agent cannabidiol and lymphocyte recruiting cytokine LIGHT. The results show that Nano-reshaper increases the number of systemic T cells and improves local T-cell recruitment condition, thus greatly increasing T-cell infiltration. When combined with immune checkpoint inhibitor, this therapeutic modality achieves 83.3% long-term survivors without recurrence in GBM models in male mice. Collectively, this work unveils that simultaneous reprogramming of systemic and local immune function is critical for T-cell based immunotherapy and provides a clinically translatable option for combating brain tumors.
6. 한글 초록 요약본:
교모세포종(GBM)은 종양 미세환경(TME)의 면역억제뿐 아니라 전신적인 림프구 감소(lymphopenia)도 동반되어 면역항암제의 효과가 매우 낮음. 본 연구에서는 전신 면역과 국소 면역을 동시에 회복시키기 위해 CBD(cannabidiol)와 LIGHT(TNFSF14)를 함께 전달하는 Nano-reshaper를 개발함. Nano-reshaper는 CBD를 통해 전신 T 세포를 증가시키고, LIGHT를 통해 혈관 정상화와 HEV 형성, chemokine 발현을 유도하여 종양 내 T 세포 유입을 촉진함. 그 결과 종양 내 CD8⁺ T cell infiltration이 증가하고 anti-PD-1 치료 효과가 크게 향상되었으며, orthotopic GBM 모델에서 83.3%의 장기 생존과 재발 방지를 확인함. 본 연구는 GBM 면역치료에서 전신 면역과 국소 면역을 동시에 조절하는 전략의 중요성을 제시함.
7. 한글 논문 요약본 (Intro, Methods, Results)
7-1) Introduction: 교모세포종(GBM)은 immune-cold tumor로 T 세포 침윤이 매우 적어 면역관문억제제의 치료 효과가 제한적임. 기존 연구들은 대부분 TME의 면역억제를 완화하는 데 집중했지만 실제 GBM 환자에서는 심한 systemic lymphopenia가 함께 발생하여 충분한 T 세포를 공급하지 못한다는 문제가 있음. 저자들은 전신 면역 회복(CBD)과 국소 면역환경 개선(LIGHT)을 동시에 유도하면 종양 내 T 세포 침윤을 극대화하여 면역 치료 효과를 향상시킬 수 있다는 가설을 세움.
7-2) Methods:
-동물모델: Orthotopic GL261 및 G422 glioblastoma mouse model
-치료제: ApoE가 표지된 lipid-calacium phosphate nanoparticle (Nano-reshaper); CBD prodrug (CP), LIGHT plasmid (pLIGHT)
-주요 평가: BBB 통과 및 종양 표적화; T cell, DC, macrophage 분석 (Flow cytometry); IF/IHC (CD31, ICAM-1, VCAM-1, MECA79, Ki-67 등); ELISA (CCL21, CXCL13, IL-10, TGF-ß); IVIS를 이용한 종양 성장; Survival 및 anti-PD-1 병용 효과 평가
7-3) Results
7-3-1) Nano-reshaper 제작 및 특성 확인; CBD와 LIGHT를 동시에 탑재한 약 35nm 크기의 nanoparticle를 제작함. Nano-reshaper는 BBB를 통과한 뒤 세포 내에서 CBD와 LIGHT를 효과적으로 전달하고 발현시킴.
7-3-2) ApoE를 이용한 BBB 및 GBM targeting; ApoE modification을 통해 BBB 통과율과 뇌종양 축적이 증가함. 또한 tumor cell뿐 아니라 APC와 T cell에서도 nanoparticle uptake가 증가함.
7-3-3) 전신 면역 회복; Nano-reshaper는 thymus와 spleen index를 증가시키고 말초혈액과 림프절에서 CD4+∙CD8+ T cell, IFN-γ+ 및 Granzyme B+ CD8 T cell을 증가시킴. 또한 tumor-specific Trp-2 CD8 T cell과 활성화된 DC가 증가하여 systemic immune response가 향상됨.
7-3-4) APC 활성화; Nano-reshaper는 macrophage와 dendritic cell의 phagocytosis를 증가시키고 M2 macrophage를 M1 phenotype으로 전환함. 또한 DC maturation과 antigen cross-presentation 능력을 향상시켜 항원제시 기능을 강화함.
7-3-5) TME 재구성 및 T cell infiltration 증가; Nano-reshaper는 ICAM-1, VCAM-1 발현과 HEV 형성을 증가시키고 CCL21∙CXCL13을 증가시켜 림프구 유입을 촉진함. 종양 내 CD8+/CD4+ T cell, 활성화된 DC, B cell이 증가한 반면 Treg, MDSC, M2 macrophage, IL-10, TGF-ß는 감소하여 면역억제 환경이 개
선됨.
7-3-6) 항종양 효과; Nano-reshaper는 orthotopic GBM의 종양 성장을 억제하고 생존기간을 연장함(중앙생존기간 31일). CD8 T cell을 제거하거나 말초 T cell 이동을 FTY720으로 차단하면 치료 효과가 크게 감소하여 CD8 T cell과 말초 T cell infiltration이 치료 효과에 필수적임을 확인함.
7-3-7) Anti-PD-1 병용 효과; Nano-reshaper와 anti-PD-1 병용 시 가장 강한 항종양 효과를 보였으며, 83.3%의 장기 생존을 달성함. 장기 생존 마우스는 종양을 재이식해도 모두 생존하여 면역기억이 형성되었음을 확인함.
8. 대표 figure
Fig 1. Nano-reshaper reprograms systemic and local immune function to enhance specific antitumor immune response against GBM.
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