Targeting TRIM25 as a therapeutic strategy to enhance ferroptosis in glioblastoma cells
1.논문 제목: Targeting TRIM25 as a therapeutic strategy to enhance ferroptosis in glioblastoma cells
2.저자명: Maorong Zhu, Yuxin Wu, Huihui Ou, Xiao Liu, Yawen Wang, Xiaolin Liu, Cheng Zou, Guangzhao Yang, Mingrui Du, Duo Yu, Dan Zheng, Lei He, Kuo Zhang, Wangqian Zhang, Shuning Wang, Haozhe Qin, Qiang Hao, Yalong He, Wei Lin, Yingqi Zhang, Jintao Gu, Meng Li, Weidong Qin, Zhengcong Cao
3.Publish: Journal of Nanobiotechnology, 2026
5.Abstract: A CRISPR-Cas9 screen and transcriptome profiling identified the mitochondrial channel VDAC2 as a driver of ferroptosis in glioblastoma (GBM) cells. The E3 ubiquitin ligase TRIM25 limited this response by promoting K48-linked polyubiquitination and proteasomal degradation of VDAC2. Angiopep-2-modified, glutathione-responsive nanoparticles delivered Cas9 and a TRIM25-targeting guide RNA. In an orthotopic GBM mouse model, treatment increased tumor lipid peroxidation, slowed tumor growth, and prolonged survival
6.한글 초록 요약본: 본 연구는 교모세포종(GBM)에서 미토콘드리아 외막 단백질 VDAC2가 지질과산화와 ferroptosis를 촉진한다는 것을 확인하였다. E3 유비퀴틴 연결효소인 TRIM25는 VDAC2의 K48 연결형 폴리유비퀴틴화를 촉진하여 프로테아좀 분해를 유도하였다. 연구진은 Cas9/sgTRIM25를 탑재한 Angiopep-2 개질 나노입자를 개발하였다. 정위 GBM 이종이식 마우스에서 이 나노입자는 종양 내 TRIM25를 편집하고 지질과산화를 증가시켰으며, 종양 성장을 억제하고 생존기간을 연장하였다.
7.한글 논문 요약본: 본 연구는 GBM의 ferroptosis 저항성에 관여하는 TRIM25–VDAC2 경로를 규명하고, TRIM25 표적 유전자 편집의 항종양 효과를 평가하였다. TRIM25 제거로 증가한 지질과산화와 종양 성장 억제 효과가 VDAC2를 함께 제거했을 때 약해지거나 소실되어, TRIM25 억제 효과가 VDAC2에 의존함을 뒷받침하였다.
7-1 Introduction: GBM은 수술, 방사선치료 및 항암치료 후에도 재발이 잦다. 철 의존성 지질과산화에 의해 일어나는 세포사멸인 ferroptosis를 유도하는 전략이 연구되고 있으나, GBM 세포의 저항 기전과 혈액뇌장벽(BBB)을 넘어 치료제를 전달하는 방법을 규명할 필요가 있다. 이에 연구진은 ferroptosis 감수성을 조절하는 유전자를 탐색하고, 이를 표적으로 하는 유전자 편집 전달체를 개발하였다.
7-2 Method: LN229 세포에 erastin을 처리한 뒤 전장 유전체 CRISPR-Cas9 기능상실 스크리닝을 수행하고, erastin 내성 세포의 RNA-seq 결과와 비교하였다. C11-BODIPY, JC-1 및 전자현미경으로 지질과산화와 미토콘드리아 변화를 평가하였으며, 공동면역침강과 유비퀴틴화 분석으로 TRIM25와 VDAC2의 상호작용을 조사하였다. Cas9/sgTRIM25를 탑재한 Angiopep-2 개질 나노입자 ANPSS (sgTRIM25)를 제작하고, BBB 모사 모델과 LN229 정위 이종이식 마우스에서 전달 효율과 항종양 효과를 평가하였다.
7-3 Result: CRISPR 스크리닝과 RNA-seq에서 공통 후보 유전자 4개를 확인하였으며, 이 중 VDAC2를 후속 분석 대상으로 선정하였다. 교종 조직 180건에서 낮은 VDAC2 발현과 높은 TRIM25 발현은 각각 재발 및 짧은 생존과 연관되었다. LN229 세포에서 VDAC2 과발현은 미토콘드리아 막전위를 낮추고 지질과산화와 세포사멸을 증가시켰다. Ferroptosis 억제제인 ferrostatin-1은 세포사멸 증가를 완화하였다(Fig. 1–2, 4).
TRIM25는 VDAC2와 결합하여 K48 연결형 폴리유비퀴틴화와 프로테아좀 분해를 촉진하였다. TRIM25를 제거한 세포에서는 지질과산화와 미토콘드리아 기능 이상이 증가하였으나, VDAC2를 함께 제거하면 이러한 변화가 약해졌다. 마우스에서 관찰된 TRIM25 제거에 따른 종양 성장 억제 효과도 VDAC2를 함께 제거했을 때 소실되었다(Fig. 3–4).
ANPSS (sgTRIM25)의 평균 직경은 137 nm였으며, 고농도 GSH 조건에서 이황화 결합이 끊어지면서 Cas9/sgTRIM25가 방출되었다. Angiopep-2 개질 입자는 비개질 입자보다 BBB 모사 모델에서 전달 효율이 높았고, 마우스 뇌종양에서 더 강한 형광 신호를 보였다(Fig. 5–6).
LN229 정위 이종이식 마우스에서 ANPSS (sgTRIM25) 정맥 투여는 종양 성장을 억제하였다. 중앙생존기간은 치료군에서 40일을 넘었으며, 생리식염수군은 30일, 비표적 sgRNA군은 31일이었다(군당 8마리). 치료군 종양에서는 TRIM25가 감소하고 VDAC2, 4-HNE 및 ACSL4가 증가하였다. 이 결과는 TRIM25 표적 편집으로 GBM의 ferroptosis 감수성을 높일 수 있다는 전임상 근거를 제시한다(Fig. 6).
8.대표 Figure
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