Preclinical Modeling of Navtemadlin Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Efficacy in IDH–Wild-type Glioblastoma

Rachael A Vaubel ^# 1, Wenjuan Zhang ^# 2, Ju-Hee Oh ², Ann C Mladek ¹, Tugce I Pasa ¹, Jennifer K Gantchev ³, Katie L Waller ¹, Gerard Baquer ³, Sylwia A Stopka ³, Michael S Regan ³, Md Amin Hossain ³, Paul A Decker ¹, Matthew L Kosel ¹, Shiv K Gupta ¹, Sonia Jain ¹, Paige P Sarkaria ¹, Zeng Hu ¹, Lauren L Ott ¹, Brett L Carlson ¹, Katie K Bakken ¹, Surabhi Talele ², Wenqiu Zhang ², Keith L Ligon ⁴, Eudocia Q Lee ⁴, Jeanette E Eckel Passow ¹, Danielle M Burgenske ¹, Nathalie Y R Agar ³, William F Elmquist ², Jann N Sarkaria

10.1158/1078-0432.CCR-25-0244

Clin Cancer Res. 2025 Sep 2;31(17):3771-3786

초록

Purpose: Navtemadlin is a potent small-molecule inhibitor of MDM2, which has completed a phase 0 window-of-opportunity study in glioblastoma (GBM). To optimally interpret the clinical data, a detailed analysis of navtemadlin pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics, and efficacy was performed in GBM patient-derived xenografts (PDX).

Experimental design: Response to navtemadlin was characterized in vitro and in vivo in GBM PDXs with and without MDM2 amplification. Efficacy in vivo was integrated with measured plasma and intra-tumoral drug levels to develop a translational PK/efficacy model comparing exposure effective in PDX to exposure achieved in phase 0 patient samples.

Results: In vitro, navtemadlin showed robust on-target activity in TP53-wild-type GBM. In vivo efficacy strongly correlated with MDM2 amplification status. In subcutaneous PDXs, navtemadlin significantly extended survival when dosed at 25 mg/kg in an MDM2-amplified PDX compared with 100 mg/kg in a non-amplified PDX. Central nervous system distribution was limited by blood-brain barrier efflux (Kp_brain = 0.009). In an MDM2-amplified orthotopic PDX model, navtemadlin was ineffective at 100 mg/kg; when established in mice with deficient blood-brain barrier efflux (Rag-/-Abcb1a-/-Abcg2-/-), 25 mg/kg doubled survival. A tumor PK/efficacy model was built to define target exposure for efficacy in GBM, using the effective 25 mg/kg dose. Modeled exposures exceeded this threshold in three (of 16) tumor samples from phase 0 study patients at the 240 mg dose level.

Conclusions: Navtemadlin efficacy was highly dependent on adequate brain penetration. Our translational PK/efficacy model suggests that the minimum effective tumor exposures were achieved only in a minority of patients with GBM.

한글 초록

Navtemadlin은 강력한 MDM2 억제제로, 1상 임상 중인 교모세포종 대상 약물이다. 본 연구에서는 Navtemadlin의 약동학, 약력학, 효능을 유전자 변이가 다양한 교모세포종 환자 유래 이종이식(PDX) 모델을 통해 전임상 평가하였다. In vitro에서 Navtemadlin은 TP53 WT GBM에 강력한 활성을 보였고, in vivo에서는 MDM2 증폭 여부에 따라 효능 차이를 보였다. 혈액뇌장벽(BBB) 투과는 매우 제한적이었으며, orthotopic 모델에서는 효과가 감소했다. PDX와 환자 데이터를 통합한 번역 약동학-효능 모델을 개발하여, 실제 임상 환자에서 충분한 종양 내 약물 농도 도달은 일부 환자에서만 이루어짐을 확인하였다. 따라서 Navtemadlin의 효능은 뇌 침투성에 크게 의존하며, 환자 선별과 BBB 투과성 개선 전략이 필요함을 확인하였다.

논문요약

Introduction : MDM2 억제제 Navtemadlin은 TP53 WT 교모세포종(GBM)에서 p53 신호 경로를 재활성화하여 암세포 사멸을 유도하는 약물이다. 전임상 및 임상 연구에서 Navtemadlin은 MDM2 증폭이 있는 종양에서 특히 높은 효능을 보였으며, 뇌혈관 장벽 통과가 제한적인 상황에서도 일부 환자에서 효과적인 항종양 활성을 나타냈다. 최근 시행된 임상시험에서는 Navtemadlin을 투여받은 GBM 환자 조직에서 p53 경로 조절이 관찰되었고, 테모졸로마이드와의 병용 치료가 세포 사멸을 더 촉진하는 것으로 나타났다. 이로 인해 Navtemadlin은 GBM 치료를 위한 유망한 후보 약물로 주목받고 있으며, 뇌 투과성 향상 및 환자 맞춤형 치료 전략이 필요하다고 보고되었다.

Result: Navtemadlin은 TP53 WT 교모세포종(GBM) 환자 유래 이종이식(PDX) 모델에서 약효가 다양하게 관찰되었다. In vitro에서 Navtemadlin은 MDM2 증폭이 있는 모델에서 세포 생존률을 강력히 저하시켰으며, p53 경로 타깃 유전자의 발현을 유의하게 증가시켰다. Western blot 분석에서 p53, PUMA, p21, cleaved caspase-3 단백질 등이 Navtemadlin 농도 의존적으로 증가했다.

In vivo 피하 이식 PDX 모델에서는 100 mg/kg 경구 투여 시, 특히 MDM2 증폭 모델에서 종양 성장이 유의하게 억제되었고, 생존 기간도 통계적으로 유의하게 연장되었다. 그러나 두개내 이식 모델에서는 뇌혈관 장벽(BBB)의 약물 투과 제한 때문에 피하 모델에서보다 효과가 낮았다. Efflux transporter가 결손된 마우스에서는 두개내 모델에서도 약물 분포와 치료 효과가 개선되었다.

PK-PD 분석을 통해 Navtemadlin의 종양 내 농도와 p53 신호 반응 사이의 상관관계를 규명했다. Navtemadlin 투여 후 24시간 이내에 주요 p53 타깃 유전자의 발현과 단백질 수준이 증가했다. 또한 IR(방사선)과의 병용 치료 시 세포 사멸이 더 촉진되었다.

전체적으로, Navtemadlin은 TP53 WT GBM에서 MDM2 증폭이 있으면 강력한 항종양 효과를 보였고, 혈액-뇌 장벽과 efflux transporter가 약물 효능에 중요한 제약 요소임을 확인하였다. 이 연구는 향후 임상 적용을 위한 PK-효능 모델 개발과 환자 선별 전략 수립에 중요한 기초 자료를 제공한다.

Discussion: in vivo 전반적인 반응 범위를 평가하기 위해 “1×1×1” 마우스 임상시험 설계로 단일 동물당 단일 PDX 라인에서 약물 반응을 평가했다. 이 방식을 통해 높은 재현성과 예측 바이오마커 발굴이 가능함이 보고되었다. 서브큐티니어스 종양 미세환경 차이가 한계이나, MDM2 억제제의 세포독성은 주로 종양 세포 자율적임이 입증되었다. 두개내 이식 모델은 모니터링과 종양 크기 제한 등으로 인해 이 방식과 PK-PD 모델링 적용이 어렵다. 서브큐티니어스 tumors를 통한 스크리닝은 약물 침투 영향을 배제해 순수한 종양 감수성 분석을 가능하게 했다.

MDM2 증폭이 강한 종양은 두개내 모델에서 제한된 효과만 보였으며, 이것은 주로 P-gp 효율 운반체에 의한 navtemadlin의 BBB 배제 때문이었다. Efflux transporter 결손 마우스에서는 두개내 모델에서도 약물 효능이 크게 개선되었다. 이는 MDM2 증폭 GBM이 매우 민감함을 시사하지만, 임상적 이득은 약물 분포 한계에 좌우될 수 있음을 시사한다.

Navtemadlin의 PK 거동은 세포배양, 마우스, 인간에서 크게 다르다. 마우스 반감기는 1.68시간인 반면 인간은 14.3시간에 달한다. 또한, 마우스는 인간보다 2~4배 높은 P-gp 효율 운반체 발현을 보인다. 따라서 본 연구에서는 단일 약물 농도 대신 AUC를 기반으로 한 전임상 PK–효능 모델을 개발해 인간 데이터를 해석했다.

p53 타깃 유전자 중 p21 발현은 일관되게 증가했으나, PUMA 발현은 변이가 컸고, p21 발현과 치료 반응 간 명확한 상관관계는 없었다. 인간 0상 시험에서도 p53 경로 영향은 있었으나 무진행 생존기간과 전체 생존기간은 과거 대조군과 유사했다.

Navtemadlin은 단기간 강력한 MDM2 억제만으로도 p53 경로 활성화가 가능하며, 이는 세포 주기 정지와 세포자멸사를 유도한다. 특히 MDM2 증폭 GBM에서 세포독성을 일으키나, 비증폭 종양에서는 주로 세포 정지 효과를 보였다. 일부 비증폭 종양에서도 생존 이득을 보였지만, 증폭 종양 수준에는 미치지 못했다.

본 PK–효능 모델은 subcutaneous PDX GBM108 (25 mg/kg)에서 관찰된 최소 유효 노출을 기준으로 개발되었으며, phase 0 환자 샘플 분석 결과, 16개 중 4개 샘플에서만 목표 약물 노출을 달성했다. 이는 대부분 환자에서 navtemadlin의 종양 내 노출이 치료 수준에 미치지 못함을 시사한다.

결과적으로, navtemadlin 등 MDM2 억제제의 CNS 약물 전달 개선이 반드시 필요하며, MDM2 증폭 GBM 환자에 대한 맞춤형 임상시험 설계가 요구된다. MDM2 증폭은 GBM에서 약 10% 빈도로 낮아 대규모 임상시험은 비용과 참여자 모집 측면에서 어려움이 있지만, master protocol 임상시험 접근법 내 다중 바이오마커 선별 후 치료군 배정 방식이 적절할 수 있다. 적절한 뇌 침투성을 갖춘 MDM2 억제제는 MDM2 증폭 GBM 환자에 효과적인 치료제가 될 전망이다.

Figure 5.

Translational PK–efficacy model. A–C, Modeling of effective tumor exposure in PDX. Target exposure was modeled on tumor/plasma concentrations measured in GBM108 subcutaneous PDX dosed at 25 mg/kg, the lowest dose level providing significant survival benefit (see Fig. 3). A, Mouse plasma exposure model was fit on measured plasma concentrations in FVB mice at 20 mg/kg oral dosing. B, Tumor-to-plasma ratio was measured in GBM108 subcutaneous PDX after 10, 25, and 100 mg/kg oral dosing. C, Tumor exposure over 7 days was modeled by multiplying plasma exposure by the average tumor-to-plasma ratio (1.14). The model predicted minimum effective exposure (AUC_{_tumor}) to be 2,800 hour*ng/mL. D–H, Modeling navtemadlin exposure in GBM phase 0 patient samples. D, Plasma exposure was simulated based on the first-in-human (FIH) phase I study (NCT01723020). Arrows represent the drug dose. Red dots are observed (obs) plasma concentrations at 240 mg in the FIH study; blue open circles are observed plasma concentrations at 240 mg in the GBM phase 0 study (NCT03107780). E, Tumor-to-plasma ratios were calculated for tissue from CE and NCE regions from each patient in the GBM phase 0 study. F, Patient tumor exposure in CE and NCE tumors was modeled by multiplying plasma exposure by the tumor-to-plasma ratio. The median exposure is shown. G and H, Patient tumor exposure (AUC_{_tumor}) modeled for each patient in the phase 0 study relative to the target exposure of 2,800 hour*ng/mL.