Phenotypic approaches for CNS drugs
- 한울 전
- 4월 21일
- 3분 분량
Trends Pharmacol Sci . 2024 Nov;45(11):997-1017.
Epub 2024 Oct 21.
Abstract
Central nervous system (CNS) drug development is plagued by high clinical failure rate. Phenotypic assays promote clinical translation of drugs by reducing complex brain diseases to measurable, clinically valid phenotypes. We critique recent platforms integrating patient-derived brain cells, which most accurately recapitulate CNS disease phenotypes, with higher throughput models, including immortalized cells, to balance validity and scalability. These platforms were screened with conventional commercial chemogenomic compound libraries. We explore emerging library curation strategies to improve hit rate and quality, and screening novel fragment libraries as alternatives, for more tractable drug target deconvolution. The clinically relevant models used in these platforms could harbor important, unidentified drug targets, so we review evolving agnostic target deconvolution approaches, including chemical proteomics and artificial intelligence (AI), which aid in phenotypic screening hit mechanism elucidation, thereby facilitating rational hit-to-drug optimization.
중추신경계(CNS) 약물 개발은 높은 임상 실패율로 인해 어려움을 겪고 있습니다. 이를 극복하기 위한 대안으로, 표현형 기반 스크리닝(phenotypic screening)이 주목받고 있습니다. 이 방법은 복잡한 뇌 질환을 임상적으로 유효한 표현형으로 단순화하여 측정 가능하게 만들고, 타겟을 미리 알지 않고도 약물을 발견할 수 있는 장점이 있습니다.
논문에서는 환자 유래 뇌세포를 이용한 플랫폼들이 임상 재현성이 높다는 점에서 주목되며, 이와 불멸화 세포를 결합하여 고처리량 실험(HTS)에 적합하도록 구성된 최신 스크리닝 시스템을 분석합니다. 이들 플랫폼은 기존의 화합물 라이브러리(FDA 승인 약물, 케모게노믹스 기반 라이브러리)로 테스트되었으며, 최근에는 fragment 기반 라이브러리를 도입하여 새로운 타겟 발굴 가능성을 넓히고 있습니다.
또한, 약물 스크리닝에서 발견된 화합물의 작용기전을 밝히기 위해 타겟 해석(target deconvolution)이 필요하며, 이를 위해 화학 프로테오믹스 및 인공지능(AI) 기법들이 활용되고 있습니다. 이러한 전략은 히트 화합물의 작용 메커니즘을 규명하고, 약물 개발의 최적화를 도와줄 수 있습니다.
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1. 연구 배경과 필요성
CNS 약물 개발은 실패율이 매우 높으며, 단일 타겟 중심의 전통적 접근 방식은 뇌 질환의 복잡성을 충분히 반영하지 못함.
표현형 스크리닝은 약물의 타겟을 사전 정의하지 않고, 질병 관련 세포 상태를 바꾸는 화합물을 찾아내는 전략으로, 다중 타겟(polypharmacology) 또는 신규 기전 약물 발견 가능성이 큼.
2. 핵심 표현형 스크리닝 전략
주요 CNS 표현형: 신경염증, 산화스트레스, 병리 단백질 축적(단백질병증), 과흥분성, 신경가소성 저하 등.
스크리닝 모델로는 환자 유래 뇌세포(iPSC, 1차 뇌세포)가 가장 적합하지만, 대량 생산과 HTS의 어려움 존재 → 이를 해결하기 위해 불멸화 세포주 및 3D 오가노이드와 병행 사용.
대표적인 스크리닝 사례 (Table 1 참고):
Jansson et al.: IL-1β 처리된 환자 유래 pericyte로부터 ICAM-1, MCP-1 발현을 지표로 염증 억제 화합물 발굴.
Ralvenius et al.: BV2 마우스 미세아교세포의 PU.1 활성을 저해하는 화합물 탐색 → 인간 iPSC 유래 미세아교세포에서 검증.
3. 화합물 라이브러리 전략
Chemogenomic library: 타겟이 정의된 화합물들(FDA 승인 약물 포함)로 스크리닝 → 기존 기전 기반 재창출 용이하나 탐색 범위 제한.
Fragment library:
FFF (Fully Functionalized Fragments): 타겟에 결합해 후속 proteomics 분석이 가능한 구조 포함.
CF (Covalent Fragments): 반응성 warhead를 포함하여 비표준 타겟(‘undruggable’ proteins)까지 타겟팅 가능.
Fragment 기반은 새로운 타겟 발굴과 더 넓은 화학 공간 탐색에 유리.
4. 타겟 해석 전략 (Target Deconvolution, TD)
TD는 히트 화합물의 기전을 규명하여 약물 개발을 가속.
화학 프로테오믹스:
Label-based (AfBPP, ABPP): 탐침(probe)을 활용한 표적 단백질 동정.
Label-free (TPP, SPROX, LiP-MS): 단백질의 열적 안정성, 산화 민감도, 제한 단백질 분해 패턴을 이용하여 결합 변화 측정.
주요 예시:
ABPP로 MAGL을 확인 → Tourette 증후군 치료제로 ABX-1431 임상 진입.
TPP로 Sp1 (염증 전사인자) 발굴 등.
5. AI 기반 TD 보완 전략
AI/ML은 대규모 bioactivity data를 활용하여:
히트 화합물의 타겟 예측 (BANDIT, CPJUMP1, OverfitDTI 등)
Docking 및 구조 예측 (DiffDock, AlphaFold 2/3, Esmfold)에 활용.
특히 AI는 표현형 스크리닝 후 화합물의 오프타겟 독성 예측, BBB 투과성 평가 등에도 유용.
6. 결론 및 미래 방향
CNS 표현형 스크리닝은 병태생리 기반 신약 발견에 중요한 접근으로 주목받고 있음.
스크리닝 모델의 임상 타당성 vs 스케일업 가능성의 균형, 라이브러리의 다양성 확보, AI/chemical proteomics와의 통합 전략이 핵심.
FFF 및 CF 기반의 fragment library는 향후 CNS 약물 발굴의 혁신적 도구로 활용 가능성 큼.
Figure 1 Key figure. Key considerations for central nervous system (CNS) phenotypic screening.
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