Modulation of blood-tumor barrier transcriptional programs improves intratumoral drug deliveryand potentiates chemotherapy in GBM.
- 이지우
- 2일 전
- 3분 분량
논문 제목 Modulation of blood-tumor barrier transcriptional programs improves intratumoral drug deliveryand potentiates chemotherapy in GBM.
저자명 Jorge L. Jimenez-Macias, Philippa Vaughn-Beaucaire, Ayush Bharati, Zheyun Xu, Megan
Forrest, Jason Hong, Michael Sun, Andrea Schmidt, Jasmine Clark, William Hawkins, Noe
Mercado, Jacqueline Real, Kelsey Huntington, Mykola Zdioruk, Michal O. Nowicki, Choi-Fong
Cho, Bin Wu, Weiyi Li, Theresa Logan, Katherine E. Manz, Kurt D. Pennell, Bogdan I. Fedeles,
Paul Bertone, Michael Punsoni, Alexander S. Brodsky, Sean E. Lawler
Publish Science Advances, 26 February 2025
Abstract
The blood–tumor barrier (BTB) significantly limits the penetration of chemotherapeutic agents inglioblastoma (GBM), contributing to poor treatment responses. Through single-cell
transcriptomic profiling, we identified endothelial subpopulations that activate barrier-tighteningpathways and efflux transport programs, thereby restricting drug entry into the tumor.
Pharmacological or genetic modulation of these BTB-specific transcriptional programs
enhanced vascular permeability, increased intratumoral accumulation of multiple drugs, and
improved therapeutic outcomes in orthotopic GBM models. These findings highlight BTB
transcriptional remodeling as a promising strategy to overcome drug-delivery limitations in GBM.
한글 초록 요약본
교모세포종에서 혈액-종양 장벽은 항암제가 종양 깊숙이 도달하는 것을 제한하여 치료 효과를
떨어뜨리는 핵심 요인 중 하나임. 본 연구는 단일세포 전사체 분석을 통해 혈액-종양 장벽
내피세포가 약물 배출 수송체와 장벽 강화 관련 유전자를 활성화하는 특정 전사 프로그램을
보유함을 확인하였음. 이러한 프로그램을 유전적으로 혹은 약물학적으로 억제하자 혈관
투과성이 증가하고 종양 내 항암제 농도가 크게 상승했으며, 마우스 GBM 모델에서 항암제
반응성과 생존율이 향상되었음. 본 연구는 혈액-종양 장벽 전사 조절을 통한 약물 전달 개선이
교모세포종 치료의 중요한 전략이 될 수 있음을 보여줌.
한글 논문 요약본
1. Introduction
교모세포종은 전체 뇌종양 중 가장 공격적인 형태로, 표준 치료에도 불구하고 생존율이 낮음.
중요한 치료 실패 원인 중 하나는 약물이 종양 내부로 충분히 침투하지 못하는 점이며, 이는 혈액-
뇌 장벽뿐 아니라 종양 주변에서 재구성되는 혈액-종양 장벽에 의해 더욱 제한됨. 혈액-종양
장벽은 비정상적이고 누출성이 있는 구조를 가지지만, 항암 치료 과정에서는 오히려 장벽 기능이
강화되어 약물 유입을 차단함. 최근 단일세포 분석 기술은 혈관 내피세포가 단일 집단이 아니라
서로 다른 전사 프로그램을 가진 이질적 집단임을 보여주고 있음. 본 연구는 혈액-종양 장벽을
구성하는 내피세포의 전사적 특성을 규명하고, 이 프로그램을 조절함으로써 약물 투과성과 치료
효과를 향상 시킬 수 있는지를 탐구하는데 목적이 있음.
2. Methods
본 연구는 혈액-뇌 장벽 전사 프로그램을 규명하기 위해 환자 유래 교모세포종 조직에서
내피세포를 분리하여 단일세포 RNA-seq 분석을 수행하였음. 분석 결과 얻어진 내피세포
하위군에서 투과성 관련 유전자와 약물 배출 수송체의 발현을 비교하였음. 기능적 검증을 위해
특정 전사 조절자를 shRNA, CRISPRi, 혹은 약물로 조절하여 내피세포 투과성을 평가했고,
FITC-dextran assay와 TEER 측정으로 장벽 기능 변화를 확인함. 또한 transwell 시스템을 이용해
temozolomide, doxorubicin 등 항암제의 이동량을 측정하였으며 LC-MS/MS로 정량하였음.
마우스 GBM 모델에서는 혈액-뇌 장벽 조절 후 항암제 투여를 실시하여 종양 내 약물 축적과 종양
성장 억제, 생존 변화를 분석하였음.
3. Results
단일세포 RNA-seq 분석 결과, GBM 내 혈관은 기능적으로 이질적인 내피세포 하위 집단으로
구성되어 있으며, 이 중 일부는 약물 투과성을 강하게 억제하는 전사 프로그램을 갖고 있음이
확인되었음. 특히 efflux transporter(ABCB1/MDR1), tight junction regulators, angiogenic
signaling 등이 동시에 활성화된 내피세포 군집이 존재했으며, 이들이 혈액-뇌 장벽을 유지하는
핵심 역할을 수행 하는 것으로 나타남. 혈액-뇌 장벽 조절자를 억제하거나 약물학적으로차단했을 때 내피세포의 투과성이 유의미하게 증가하였고, 다양한 항암제의 trans-endothelialtransport가 크게 향상되었음. 이러한 변화는 종양 선택적이었으며 정상 BBB에는 영향을 거의미치지 않았음. In vivo GBM 모델에서도 혈액-뇌 장벽 modulation은 항암제의 종양 내 축적을2~5배 이상 증가시켰으며, 특히 기존에 투과가 거의 불가능했던 약물도 종양 내부에 도달하게함. 뿐만 아니라, 혈액-뇌 장벽 조절 전략은 항암제 단독 투여 대비 종양 크기를 크게감소시켰으며, Temozolomide 및 Doxorubicin과 병합 시 생존 기간이 유의미하게 연장되었음.
조직학적 분석에서도 혈액-뇌 장벽 modulation은 종양 혈관의 투과성 증가와 함께 항암제의
광범위한 종양 침투를 유도함을 확인하였음. 이러한 결과를 통해 전신적 혈관 손상이나 혈압
감소 등의 부작용 없이, 종양 선택적으로 작용함을 보여 안전성 측면에서도 우수함이 입증됨
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