Exploiting metabolic cell death for cancer therapy

Mao, C., Jiang, D., Koong, A.C. et al. Exploiting metabolic cell death for cancer therapy. 

Nat Rev Cancer 26, 27–45 (2026). https://doi.org/10.1038/s41568-025-00879-8

영문초록

Resistance to cell death is a hallmark of cancer, driving tumour progression and limiting therapeutic efficacy. Metabolic cell death pathways have been identified as unique vulnerabilities in cancer, with ferroptosis being the most extensively studied, alongside the more recently discovered pathways of cuproptosis and disulfidptosis — each triggered by distinct metabolic perturbations. In this Review we examine the molecular mechanisms and regulatory networks that govern these forms of metabolic cell death in cancer cells. We further examine the potential crosstalk between these pathways and discuss how insights gained and challenges encountered from extensive studies on ferroptosis can guide future research and

therapeutic strategies targeting cuproptosis and disulfidptosis in cancer treatment. We highlight the complexity and dual roles of metabolic cell death in cancer and offer our perspective on how to leverage these cell death processes to develop innovative, targeted cancer therapies.

한글초록

세포 사멸에 대한 내성은 암의 특징으로, 종양 진행을 촉진하고 치료 효과를 제한한다. 대사적 세포 사멸 경로는 암의 독특한 취약점으로 확인되었으며, ferroptosis가 가장 광범위하게 연구된 반면, 최근 발견된 cuproptosis와 disulfidptosis 경로가 각기 다른 대사 교란에 의해 유발된다. 본 리뷰에서는 암세포에서 이러한 대사적 세포 사멸 형태를 지배하는 분자 메커니즘과 조절 네트워크를 검토한다. 또한 이들 경로 간의 잠재적 상호작용을 탐구하고, ferroptosis에 대한 광범위한 연구에서 얻은 통찰과 직면한 도전이 cuproptosis와 disulfidptosis를 타겟으로 한 미래 연구 및 암 치료 전략을 어떻게 안내할 수 있는지 논의한다. 대사적 세포 사멸의 복잡성과 암에서의 이중 역할을 강조하며, 이러한 세포 사멸 과정을 활용해 혁신적이고 표적화된 암 치료를 개발하는 관점을 제시한다.

내용요약

Introduction

이 논문은 암에서 세포사 저항성이 치료 실패의 핵심 원인임을 전제로, 최근 주목받는 대사 불균형에 의해 유도되는 세포사(metabolic cell death)를 새로운 치료 취약점으로 제시한다.기존의 apoptosis 중심 관점과 달리, ferroptosis·cuproptosis·disulfidptosis는 특정 실행 단백질이 아닌 대사 붕괴 자체가 세포사를 유도하는 ‘cell sabotage’ 개념에 해당하며, 암세포의 대사 재프로그래밍 특성을 정밀하게 공략할 수 있는 전략으로 소개된다.

Ferroptosis: iron-dependent cell death

Ferroptosis는 철(Fe²⁺)에 의해 촉진되는 지질 과산화 축적이 세포막 붕괴를 유도하는 비아폽토시스성 세포사로, PUFA-rich membrane, labile iron pool, GPX4–GSH 항산화 시스템 붕괴가 핵심 조건이다.암세포는 높은 철 요구량과 PUFA 축적 특성으로 ferroptosis에 취약하지만, 동시에 SLC7A11–GSH–GPX4, FSP1–CoQ10, DHODH–CoQ10H₂ 등 다층 항산화 방어축을 활성화해 이를 회피한다.이로 인해 ferroptosis 단독 유도는 제한적 효능을 보이며, 방사선·화학요법·면역치료와의 병용 전략이 실제 치료적 가능성으로 강조된다.

Cuproptosis: copper-dependent cell death

Cuproptosis는 구리 이온이 미토콘드리아로 축적되며 lipoylated TCA 효소(DLAT, DLST)에 결합·응집을 유도하고, 동시에 Fe–S cluster 단백질을 고갈시켜 proteotoxic stress를 일으키는 세포사이다.이 과정은 FDX1에 의한 Cu²⁺→Cu⁺ 환원과 단백질 lipoylation에 강하게 의존하며, OXPHOS 의존도가 높은 암세포에서 선택적으로 발생한다.Elesclomol, disulfiram과 같은 copper ionophore가 치료 후보로 제시되지만, BBB 투과성·임상 바이오마커 부재가 주요 한계로 지적된다.

Disulfidptosis: redox-dependent cell death

Disulfidptosis는 SLC7A11 고발현 세포에서 cystine 유입이 과도해지고, glucose deprivation 또는 PPP 장애로 NADPH가 고갈될 때 발생하는 세포사이다.NADPH 부족은 cystine을 cysteine으로 환원하지 못하게 하여 disulfide stress를 유발하고, 결국 actin cytoskeleton 단백질 간 비정상적 disulfide 결합으로 세포 구조가 붕괴된다.이 과정은 apoptosis·ferroptosis와 구별되며, PPP–NADPH 축(G6PD 포함)이 핵심 취약점으로 작용해 GLUT inhibitor나 TXNRD1 억제 전략의 이론적 근거가 된다.

Crosstalk between metabolic cell death

Ferroptosis, cuproptosis, disulfidptosis는 서로 독립된 경로가 아니라 미토콘드리아 기능, GSH/NADPH 대사, SLC7A11-mediated cystine flux를 공유하는 상호 연결된 네트워크로 작동한다.GSH는 ferroptosis를 억제할 뿐 아니라 Cu⁺를 킬레이션하여 cuproptosis도 억제하며, 반대로 glucose starvation 하에서는 GSH 고갈이 disulfidptosis를 촉진한다.이러한 crosstalk은 단일 세포사 타깃 전략보다 대사 상태 기반 조합 치료가 필요함을 시사한다.

Metabolic cell death in cancer therapy

대사성 세포사를 치료에 적용할 때는 항종양 면역, 정상조직 독성, 치료 저항성 극복, 바이오마커라는 네 가지 요소를 반드시 고려해야 한다.Ferroptosis는 상황에 따라 면역자극적 또는 면역억제적으로 작용할 수 있으며, disulfidptosis 또한 암세포뿐 아니라 T 세포에서도 발생할 수 있어 면역 미세환경 맥락이 중요하다.Cuproptosis와 disulfidptosis는 아직 임상 전 단계이지만, 대사 의존성이 뚜렷한 암 아형에서는 정밀 타깃 세포사 유도 전략으로 발전 가능성이 제시된다.

a, In cuproptosis, extracellular divalent copper ions (Cu²⁺) are transported into cells via copper ionophores such as elesclomol. Once inside the mitochondria, Cu²⁺ is reduced to monovalent copper ions (Cu⁺) by ferredoxin 1 (FDX1). Additionally, FDX1 interacts with lipoic acid synthase (LIAS) to mediate the lipoylation of key metabolic enzymes, including dihydrolipoamide S-acetyltransferase (DLAT) and dihydrolipoamide S-succinyltransferase (DLST). Cu⁺ contributes to the depletion of iron–sulfur (Fe–S) cluster proteins and binds to these lipoylated proteins, triggering their oligomerization. These molecular events are proposed to ultimately drive cuproptosis. b, In disulfidptosis, cells with high solute carrier family 7 member 11 (SLC7A11) expression actively transport large amounts of cystine into the cytosol. Owing to its low solubility, cystine must be rapidly reduced to cysteine by thioredoxin reductase 1 (TXNRD1), a process dependent on NADPH, which is primarily generated from glucose metabolism via the pentose phosphate pathway (PPP). Under glucose deprivation, NADPH depletion leads to the accumulation of cystine and other disulfide molecules, resulting in abnormal disulfide bond formation in actin cytoskeleton proteins (ACPs). This disrupts the actin network, ultimately leading to disulfidptosis. Rac family small GTPase 1 (RAC1)–WASP family verprolin homology protein (WAVE) regulatory complex (WRC)–actin-related protein 2 (ARP2) and ARP3-mediated branched actin polymerization may further facilitate disulfide bond formation among ACPs, promoting disulfidptosis. Additionally, hydrogen peroxide (H₂O₂) treatment (which depletes NADPH) and inhibition of TXNRD1 have been shown to induce disulfidptosis in SLC7A11-high cells. Thin lines and arrows in part b indicate reactions or processes that are downregulated or impaired under glucose deprivation or H₂O₂ treatment. G6P, glucose-6-phosphate; GLUT, glucose transporter; GSH, glutathione; GSSG, oxidized glutathione; Ru5P, ribulose-5-phosphate.