Differential impact of lymphatic outflow pathways on cerebrospinal fluid homeostasis

Papadopoulos Z, Smyth LCD, Smirnov I, Gibson DA, Herz J, Kipnis J.

J Exp Med. 2025 Feb 3;222(2):e20241752.

doi: 10.1084/jem.20241752.

Abstract(영문)

Dysfunctional lymphatic drainage from the central nervous system (CNS) has been linked to neuroinflammatory and neurodegenerative disorders, but our understanding of the lymphatic contribution to CNS fluid autoregulation remains limited. Here, we studied forces that drive the outflow of the cerebrospinal fluid (CSF) into the deep and superficial cervical lymph nodes (dcLN and scLN) and tested how the blockade of lymphatic networks affects CNS fluid homeostasis. Outflow to the dcLN occurred spontaneously in the absence of lymphatic pumping and was coupled to intracranial pressure (ICP), whereas scLN drainage was driven by pumping. Impaired dcLN drainage led to elevated CSF outflow resistance and delayed CSF-to-blood efflux despite the recruitment of the nasal-to-scLN pathway. Fluid regulation was better compensated after scLN obstruction. The dcLN pathway exhibited steady, consistent drainage across conditions, while the nasal-to-scLN pathway was dynamically activated to mitigate perturbances. These findings highlight the complex physiology of CSF homeostasis and lay the groundwork for future studies aimed at assessing and modulating CNS lymphatic function.

한글 초록 요약

중추신경계(CNS)에서의 림프 배출 기능 이상은 신경염증성 및 신경퇴행성 질환과 관련이 있는 것으로 알려져 있지만, 림프계가 CNS의 체액 자율조절에 어떻게 기여하는지는 아직 명확히 이해되지 않고 있음. 본 연구에서는 뇌척수액(CSF)이 Deep cervical lymph node (dcLN) superficial cervical Lymph node(scLN)로 배출되는 과정을 확인하고, 림프계 경로가 차단될 경우 CNS 체액 항상성에 어떤 영향을 미치는지를 확인함. dcLN으로의 유출은 림프관의 수축 없이 spontaneously 하게 진행되었고 , 두개내압(ICP)과 연관됨. 반면, scLN으로의 배출은 림프관의 수축(pumping)에 의해 이루어졌음.

dcLN 배출과정에 문제가 생기면 nasal-to-scLN 경로가 보상적으로 활성화되더라도 CSF 유출 저항이 증가하고, 혈액으로의 CSF 배출이 지연되었음. 이에 비해 scLN이 차단된 경우에는 체액 조절이 더 잘 보상되었음.

dcLN 경로는 조건에 관계없이 지속적이고 안정적인 배출을 보였으며, nasal-to-scLN 경로는 환경 변화에 대응해 동적으로 활성화됨.

이러한 결과는 CSF 항상성의 복잡한 생리학적 조절 메커니즘을 보여주며, 향후 CNS 림프계 기능을 평가하고 조절하는 연구의 기초를 제공함.

한글 논문 요약

(Introduction, Methods, Result)

1. Introduction

뇌척수액(CSF)의 적절한 순환과 배출은 중추신경계에 필수적임.

기존에는 CSF 배출이 arachnoid villi를 통해 주로 정맥계로 가는 것으로 알려졌지만, 최근 연구는 림프계의 역할에 주목하고 있음..

본 연구는 Deep cervical lymphnode와 superfical cervical lymphnnode 가 CSF 배출에 어떻게 관여하는지를 분석하였음.

2. Results

2.1. Nasal lymphatics and the superficial cervical lymph nodes (scLNs) are functionally connected

CSF는 코(nasal cavity)를 통해 scLN과 연결된 림프관으로 배출됨..

Tracer를 통한 실험으로 nasal cavity에 주입된 형광물질이 scLN까지 도달함을 확인하였고, 이는 물리적으로 연결된 통로가 있음을 보여줌.

2.2. scLN lymphatics are spontaneously contractile but nasal lymphatics are not

scLN 림프관은 자율 수축(pumping)을 통해 능동적으로 림프를 이동시킴.

반면, nasal 림프관은 수축성이 없으며, 그 자체로는 CSF를 직접 배출하기보다는 수동적 저장소 역할을 할 가능성이 높음.

2.3. Cervical lymphatics provide distinct drainage routes for CSF

깊은 경부 림프절(dcLN)과 표재성 경부 림프절(scLN)은 서로 다른 경로를 통해 CSF를 배출.

dcLN 경로: 림프관 수축 없이 수동적 배출 → 호흡과 함께 동기화된 뇌압 진동에 의해 유동

scLN 경로: 자율 수축을 기반으로 능동적 배출

2.4. ICP drives CSF drainage through dcLNs but not scLNs

intracranial pressure (ICP)는 dcLN 경로를 통한 CSF 배출을 유도하지만, scLN 경로에는 영향이 없음.

breathing-induced ICP 변화에 따라 CSF가 dcLN으로 흐르며, 이때 림프관 자체의 수축 없이 수동적 흐름이 발생.

2.5. Nasal CSF efflux is regulated by posture

자세 변화가 CSF 배출 경로에 영향을 미침.

머리를 아래로 기울일수록 nasal cavity를 통한 배출량이 증가하고, scLN에서 관찰되는 형광 시그널도 강화됨.

이는 중력 방향과 관련된 유체 흐름 변화로 해석.

2.6. Nasal CSF efflux is not dependent on scLN lymphatic drainage

scLN을 차단해도 nasal cavity에서 CSF가 여전히 배출됨.

이는 nasal cavity 자체가 림프절(scLN)과 무관하게 CSF를 일시적으로 저장 및 배출할 수 있는 능력이 있음을 의미함.

2.7. Combined ligation of scLN and dcLN pathways impairs CSF clearance

scLN 또는 dcLN을 단독으로 차단하면 일부 배출량 감소가 발생하지만,

두 경로를 동시에 결찰할 경우, CSF의 혈류로의 이동이 크게 감소함.

이는 두 경로가 상호보완적으로 작동한다는 것을 의미함..

2.8. Cervical lymphatic ligation increases CSF outflow resistance but not ICP

dcLN 및 양측 경로 결찰 시 CSF의 유출 저항이 증가하지만, ICP는 초기에는 변화 없음.

이는 유출 저항이 높아지면 CSF 생성 자체가 줄어들거나, 대체 경로 활성화로 인해 ICP가 일정 수준 유지됨을 의미.

3. Discussion

dcLN과 scLN은 각각 수동적 vs 능동적배출 경로로 기능하면서, CSF 배출의 양과 경로 결정에 중요한 역할을 함.

자세, ICP, 림프관 수축성등은 CSF의 배출 패턴을 조절하는 핵심 요인들임.

Impairment of dcLN CSF outflow recruits the nasal-to-scLN pathway. (A)Schematic of experimental conditions.(B)Representative images of dcLN and scLN sections showing tracer drainage across ligation conditions (scale = 200 µm,n= 6, 5, 6, 6; scale = 100 µm).(C)Quantification of dcLN tracer drainage (ANOVA: P = 0.00073, Tukey HSD: P < 0.05, *P < 0.01).(D)Quantification of scLN tracer drainage (ANOVA: P = 0.000083, Tukey HSD: ***P < 0.001).(E)Representative sagittal projections of light-sheet imaging of tracer distribution from cleared skulls (n= 6, 5, 6, 6; scale = 1 mm).(F)Quantification of E (ANOVA: P = 0.0034, Tukey HSD: P < 0.05, *P < 0.01).(G)Representative horizontal view of tracer distribution in skulls after dissection (n= 6, 5, 6, 6; scale = 500 µm).(H)Quantification of G (ANOVA: P = 0.0000073, Tukey HSD: P < 0.05, *P < 0.01, ****P < 0.0001).