Tumor microenvironment in glioblastoma: Current and emerging concepts

Pratibha Sharma , Ashley Aaroe, Jiyong Liang, and Vinay K. Puduvalli Department of Neuro-Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, USA (P.S., A.A., J.L., V.K.P.) Corresponding Author: Vinay K. Puduvalli, MD, 1515 Holcombe Blvd, Unit 431, Houston, TX 77030, USA (vpuduval@mdanderson. org).

Neuro-Oncology Advances 5(1), 1–16, 2023 | https://doi.org/10.1093/noajnl/vdad009 | Advance Access date 23 February 2023

Glioblastoma (GBM) tumor microenvironment (TME) is a highly heterogeneous and complex system, which in addition to cancer cells, consists of various resident brain and immune cells as well as cells in transit through the tumor such as marrow-derived immune cells. The TME is a dynamic environment which is heavily influenced by alterations in cellular composition, cell-to-cell contact and cellular metabolic products as well as other chemical factors, such as pH and oxygen levels. Emerging evidence suggests that GBM cells appear to reprogram their the TME, and hijack microenvironmental elements to facilitate rapid proliferation, invasion, migration, and survival thus generating treatment resistance. GBM cells interact with their microenvironment directly through cell-to-cell by interaction mediated by cell-surface molecules, or indirectly through apocrine or paracrine signaling via cytokines, growth factors, and extracellular vehicles. The recent discovery of neuron–glioma interfaces and neurotransmitter-based interactions has uncovered novel mechanisms that favor tumor cell survival and growth. Here, we review the known and emerging evidence related to the communication between GBM cells and various components of its TME, discuss models for studying the TME and outline current studies targeting components of the TME for therapeutic purposes. Glioblastoma(GBM)의 종양 미세환경(TME)은 매우 이질적이고 복잡한 시스템

구성 :

·         종양세포 (cancer cells)  ·         뇌에 상주하는 세포 (resident brain cells)

 ·         면역세포 (immune cells)

·         종양으로 이동해 들어오는 세포 (예: 골수 유래 면역세포 (marrow-derived immune cells))

TME는 고정된 환경이 아니라 동적인 환경TME의 동적 특성에 영향을 주는 요소

·         세포 구성 변화

·         세포 간 접촉 변화

·         세포 대사 산물

·         화학적 요인: pH, 산소 농도 (oxygen level)

최근 연구에 따르면 GBM 세포는

·         TME를 재프로그래밍(reprogramming)하고,

·         미세환경의 요소들을 장악(hijack)하여 빠른 증식, 침윤, 이동, 생존을 촉진하며,

·         그 결과 치료 저항성을 유도

GBM 세포와 세포 표면 분자에 의해 매개되는 세포 간 상호작용 방식

·         직접적인 상호작용 : 세포 표면 분자를 통한 세포 간 직접 접촉

·         간접적인 상호작용 : 사이토카인, 성장인자, 세포외 소포 등을 통한 아포크린(apocrine) 또는 파라크린(paracrine) 신호 전달 방식으로 상호작용

최근에는 신경세포와 교모세포종(neuron–glioma) 사이의 연결 구조와 신경전달물질 기반 상호작용이 발견되면서, 종양세포의 생존과 성장을 촉진하는 새로운 기전이 밝혀지고 있다.

본 논문에서는 GBM 세포와 다양한 TME 구성 요소 간의 상호작용에 대한 기존 및 최신 연구 결과를 검토하고, TME를 연구하기 위한 모델을 소개하며, TME의 구성 요소를 표적으로 하는 현재의 치료 연구들을 개괄하고자 한다.

Figure 1. 교모세포종(glioma) 종양 미세환경(TME) 구성 요소의 개략적 도식. 교모세포종의 종양 미세환경은 복잡하고 이질적이며 상호작용적인 시스템으로, 교모세포종 세포와 교모세포종 줄기세포, 면역세포, 신경계, 뇌 혈관계, 그리고 세포외기질(extracellular matrix) 층으로 구성되어 있다. 또한 세포 간 직접 및 간접적인 상호작용에 관여하는 요소들과 pH 및 산소와 같은 화학적 미세환경 요인들 역시 교모세포종 종양 미세환경을 조절하는 데 중요한 역할을 한다.