Therapeutic approaches targeting the neurotensin receptors

Malliga R. Iyer and George Kunos

Expert Opin Ther Pat . 2021 May;31(5):361-386

DOI: 10.1080/13543776.2021.1866539

Abstract

Introduction: Neurotensin is a gut-brain peptide hormone, a 13 amino acid neuropeptide found in the central nervous system and in the GI tract. The neurotensinergic system is implicated in various physiological and pathological processes related to neuropsychiatric and metabolic machineries, cancer growth, food, and drug intake. NT mediates its functions through its two G protein-coupled receptors: neurotensin receptor 1 (NTS1/NTSR1) and neurotensin receptor 2 (NTS2/NTSR2). Over the past decade, the role of NTS3/NTSR3/sortilin has also gained importance in human pathologies. Several approaches have appeared dealing with the discovery of compounds able to modulate the functions of this neuropeptide through its receptors for therapeutic gain.

Areas covered: The article provides an overview of over four decades of research and details

the drug discovery approaches and patented strategies targeting NTSR in the past decade.

Expert opinion: Neurotensin is an important neurotransmitter that enables crosstalk with various neurotransmitter and neuroendocrine systems. While significant efforts have been made that have led to selective agonists and antagonists with promising in vitro and in vivo activities, the therapeutic potential of compounds targeting the neurotensinergic system is still to be fully harnessed for successful clinical translation of compounds for the treatment of several pathologies.

한글초록요약

신경태닌(Neurotensin)은 장-뇌 펩타이드 호르몬으로, 중추신경계와 위장관에 존재하는 13개의 아미노산으로 이루어진 신경펩타이드임. 신경태닌계는 신경정신 및 대사 조절, 암 성장, 식이 및 약물 섭취와 관련된 다양한 생리적·병리적 과정에 관여함. 신경태닌은 두 종류의 G 단백질 결합 수용체인 신경태닌 수용체 1 (NTSR1)과 신경태닌 수용체 2 (NTSR2)를 통해 기능을 매개함. 지난 10년간 인간 병리에서 신경태닌 수용체 3 (NTSR3, sortilin)의 역할도 중요하게 부각되었음. 신경태닌 수용체의 기능을 조절할 수 있는 화합물 발견을 통한 치료적 접근법이 여러 연구에서 진행되어 왔음. 본 논문에서는 40년 이상의 연구를 개관하며, 최근 10년간 신경태닌 수용체를 표적으로 한 약물 개발 및 특허 전략을 상세히 다룸. 신경태닌은 다양한 신경전달물질 및 신경내분비 시스템과 교차작용하는 중요한 신경전달물질임. 선택적 작용제와 길항제 개발을 위한 상당한 노력이 이루어졌으며, in vitro와 in vivo에서 유망한 활성을 보였지만, 여러 질환 치료를 위한 신경태닌계 표적 화합물의 임상적 적용 가능성은 아직 완전히 실현되지 않은 상태임.

한글논문요약

1. Introduction

- Neurotensin (NT)은 13개의 아미노산으로 구성된 신경펩타이드로, 중추신경계와 위장관에서

발견됨.

- NT는 두 가지 주요 G 단백질 결합 수용체인 NTSR1 (NTS1), NTSR2 (NTS2)와 단일 막통과

당단백질인 NTSR3 (Sortilin), 그리고 제안된 NTSR4가 있음.

- NT와 이들 수용체들은 신경정신질환, 통증, 암, 식욕 조절, 대사 등 다양한 생리·병리 과정에

관여함.

2. Neurotensin과 수용체의 기능

- NT는 도파민, 글루타메이트, GABA 등 여러 신경전달물질 시스템과 상호작용하며 통증 조절,

저체온, 혈압 조절, 신경 보호 등에 역할.

- NTSR1은 CNS와 말초조직에서 널리 분포하며, Gq 단백질과 연계되어 세포내 칼슘 신호를

조절.

- NTSR2는 주로 뇌에서 발현되며 NT에 대한 친화도가 NTSR1보다 낮음.

- Sortilin (NTSR3)은 세포 내 단백질 분류 및 글루코스 운반체 조절에 관여.

3. 치료적 타깃으로서 Neurotensin 수용체

3.1. 통증 조절

- NT(8-13) 단편이 수용체 결합과 활성화에 중요하며, 이를 기반으로 안정성과 선택성이 향상된

합성 펩타이드들이 개발됨.

- NTSR1과 NTSR2 양쪽이 급·만성 통증 조절에 관여하며, NTSR2 선택적 작용제가 부작용을

줄이면서 효과적 통증 완화 가능.

- 여러 신약 후보 물질들이 개발되어 동물 모델에서 항통증 효과를 입증함.

3.2. 중독 및 정신질환

- NT와 NTSR1은 도파민 시스템 조절에 관여하며, 조현병, 파킨슨병, 약물 남용(코카인,

메스암페타민 등)에 관련된 행동 조절에 중요한 역할.

- NT 유사체가 항정신병 효과 및 중독 행동 완화에 유망한 치료제 후보로 연구 중.

3.3. 비만, 식욕 및 심혈관 질환

- NT는 식욕 감소, 체중 조절에 관여하며, 비만 및 당뇨병 위험과 연관된 생체지표 역할 가능.

- NT/NTSR1/3 축은 지방 흡수, 염증 반응, 대사 조절에서 중요한 역할을 함.

- 심혈관계에서도 심박수, 혈압, 혈관 긴장 조절에 영향을 미침.

3.4. 암 치료 및 영상 진단

- 다양한 암(췌장암, 폐암, 유방암 등)에서 NT 수용체 과발현이 보고되어 암 진단과 치료 타깃으로

주목받음.

- 방사성 의약품과 펩타이드 기반 조영제들이 PET, SPECT 영상 및 방사선 치료제로 개발 중.

- NT 기반 방사성 동위원소 표지 물질들이 임상 시험 단계에 있음.

4. 약물 개발 및 특허 동향

- 최근 10년간 NT 수용체를 겨냥한 펩타이드 및 비펩타이드 작용제(agonist, antagonist)들이

다수 개발되어 특허 출원됨.

- 선택적 NTSR1, NTSR2 작용제, β-arrestin 편향 작용제 등이 개발 중이며, 일부는 임상 전 및

임상 시험 중임.

- 방사성 동위원소를 이용한 암 진단 및 치료용 복합체 개발도 활발하게 진행중.

5. Conclusion

- NT 수용체는 신경정신질환, 통증, 대사질환, 암 등 다양한 질환에서 유망한 치료 타깃임.

- 임상 적용을 위해서는 안정성, 선택성, 약동학적 개선이 필요하며, 관련 약물과 진단법 개발이

계속 진행 중임.

- NT 시스템과 수용체들의 복잡한 생리학적 역할을 더 잘 이해하는 연구가 중요함.