The Blood−Brain Barrier (BBB) Score

Mayuri Gupta, Hyeok Jun Lee, Christopher J. Barden, and Donald F. Weaver

10.1021/acs.jmedchem.9b01220

Abstract

The blood−brain barrier (BBB) protects the brain from the toxic side effects of drugs and exogenous molecules. However, it is crucial that medications developed for neurological disorders cross into the brain in therapeutic concentrations. Understanding the BBB interaction with drug molecules based on physicochemical property space can guide effective and efficient drug design. An algorithm, designated “BBB Score”, composed of stepwise and polynomial piecewise functions, is herein proposed for predicting BBB penetration based on five physicochemical descriptors: number of aromatic rings, heavy atoms, MWHBN (a descriptor comprising molecular weight, hydrogen bond donor, and hydrogen bond acceptors), topological polar surface area, and pKa. On the basis of statistical analyses of our results, the BBB Score outperformed (AUC = 0.86) currently employed MPO approaches (MPO, AUC = 0.61; MPO_V2, AUC = 0.67). Initial evaluation of physicochemical property space using the BBB Score is a valuable addition to currently available drug design algorithms.

한글초록요약본

혈액–뇌 장벽(Blood–Brain Barrier, BBB)은 약물 및 외인성 분자의 독성으로부터 뇌를 보호함. 그러나 신경계 질환 치료를 위해 개발된 약물은 치료 농도로 뇌 내부로 침투해야 함. 따라서 약물의 물리화학적 특성 공간에 기반한 BBB와의 상호작용을 이해하는 것은 효과적이고 효율적인 약물 설계를 위한 핵심 요소가 됨. 본 연구에서는 “BBB Score”라 명명된 알고리즘을 제안함. 본 알고리즘은 단계적(stepwise) 및 다항식 구간(piecewise polynomial) 함수를 결합하여, 다섯 가지 물리화학적 지표 — 방향족 고리 수(aromatic rings), 무거운 원자 수(heavy atoms), MWHBN(분자량, 수소 결합 공여체 및 수소 결합 수용체 수를 조합한 지표), 위상 극성 표면적(TPSA), pKa — 를 기반으로 BBB 투과성을 예측함. 통계적 분석 결과, 제안된 BBB Score는 현재 사용 중인 MPO(multiparameter optimization) 접근법보다 우수한 성능을 보였음 (AUC = 0.86, MPO = 0.61, MPO_V2 = 0.67). 따라서 BBB Score를 활용한 물리화학적 특성 공간의 초기 평가는 기존 약물 설계 알고리즘에 유용한 보완적 도구가 될 것으로 판단됨.

한글논문요약본

Introduction

혈액-뇌 장벽(BBB)은 중추신경계(CNS)를 보호하는 장벽으로, CNS 치료제 개발에서는 약물이 BBB를 통과해 뇌에 도달하는 것이 중요함. 반면, 비CNS 약물의 경우 BBB 투과 시 원치 않는 중추 부작용을 초래할 수 있기 때문에 BBB 투과 가능성을 조기에 예측하는 과정은 신약 개발 단계에서 매우 중요하다고 할 수 있음. 이를 위해 Lipinski의 RO5 등 일반적인 약물 물성 규칙과 PSA(극성표면적), 수소결합 원자수(HBD+HBA) 등의 경험적 기준치가 제시되어 왔음. 한편 Wager 등의 MPO 점수(multiparameter optimization)는 CNS 약물 물성에 기반한 점수화 모델이지만, 하한값 부재와 CNS 데이터만의 제한적인 활용 등의 한계로 BBB 투과 예측에 완벽하지 않다는 한계가 있음. 그래서 해당 연구는 CNS 및 비CNS 약물 데이터를 통합적으로 고려한 새로운 BBB 투과 예측 지표 “BBB Score”를 개발하였음.

Methods

BBB Score 개발을 위해 270종 CNS 약물과 720종 비CNS 약물의 데이터를 구축하고, 수동적 BBB 투과 약물만 엄선하여 학습에 사용하였음. 다양한 분자 물성 인자를 검토한 후 최종적으로 방향족 고리 수(Aro_R), heavy atom(HA), MWHBN(분자량과 HBD/HBA 복합 지표), TPSA, pKa 등 5가지 descriptor를 선정함. 각 인자는 계단형 및 구간 다항함수로 점수화하고, 중요도에 따라 가중 합산하여 BBB Score를 산출함. 산출된 BBB Score는 0~6 범위를 가지며, 4 이상이면 CNS 약물로 분류함. 모델 성능은 훈련 세트에서 기존 점수(MPO, MPO_V2)와 비교하고, 별도 검증 세트(CNS 50종, 비CNS 50종)로 외부 평가하였음.

Results

훈련 데이터에서 BBB Score 모델은 기존 MPO 기반 점수들보다 우수한 예측 성능을 보였음. CNS 약물에 대한 민감도는 0.90로 MPO(0.72) 및 MPO_V2(0.77)보다 높았고, 비CNS 약물 특이도도 0.64로 MPO(0.41)의 약 1.5배로 향상됨. Kappa 값도 0.42로 0.4 이상인 상당한 예측력을 보였으며 (MPO 0.09, MPO_V2 0.20), AUC는 0.86으로 MPO(0.61)와 MPO_V2(0.67)를 상회함. 그 밖의 지표들도 BBB Score에서 가장 높게 나타남. 외부 검증 세트에서도 BBB Score의 Kappa 0.52, 특이도 0.72 등 일관된 성능이 확인되어 MPO_V2보다 우수함이 입증됨.

Discussion

BBB Score의 뛰어난 성능에는 여러 요인이 역할하였고 정리하자면 아래와 같음.

- 광범위한 데이터 활용: CNS 약물뿐 아니라 비CNS 약물 데이터까지 포함하여 모델을 구축함.

- 대규모·다양한 학습셋: 더 크고 다양한 약물 세트를 사용함.

- 엄격한 데이터 선별: 비CNS 세트에서 뇌 투과성 약물을, CNS 세트에서 능동수송 약물을 제외하여 데이터를 정제함.

- 견고한 알고리즘: 다각도의 통계 검증을 거쳐 모델 신뢰성을 확보함.

이러한 체계적인 설계를 통해 BBB Score는 소수의 단순 물성 지표만으로도 높은 정확도를 달성하여 예측 효율성과 단순성을 겸비한 모델로 입증됨. 따라서 BBB Score는 신약 디자인 초기에 후보 물질의 BBB 투과 여부를 신속히 평가하는 유용한 도구로서 의의를 지닌다고 할 수 있음.

Figure 6. ROC curves for MPO, MPO_V2, and BBB Score