Temozolomide promotes glioblastoma stemness expression through senescence-associated reprogramming via HIF1α/HIF2α regulation
- 차혜욱
- 5월 9일
- 2분 분량
Pan Wang, Bin Liao, Sheng Gong, HaiYan Guo, Lu Zhao, Jie Liu, Nan Wu
Cell Death and Disease,2025
Abstract (원문 요약)
This study investigates how temozolomide (TMZ), the standard chemotherapy for glioblastoma (GBM), inadvertently promotes tumor recurrence and malignancy. While TMZ induces apoptosis and necrosis in most GBM cells, a subset survives by entering a senescence-associated secretory phenotype (SASP) state. These senescent cells eventually re-enter the cell cycle, form aggregates, and acquire stem-like properties, such as increased expression of CD133, CD15, Nestin, Sox2, and Klf4, along with enhanced invasion, chemoresistance, and survival. Multi-omics analyses (proteomics, mRNA, miRNA sequencing) reveal that HIF1α and HIF2α play central roles in regulating this senescence-to-stemness reprogramming. Knockout experiments targeting HIF1α/HIF2α significantly reduce aggregation formation, stemness marker expression, and therapy resistance. These findings highlight the need to eliminate senescent cells or inhibit HIF1α/HIF2α signaling to improve TMZ-based GBM treatments and reduce tumor recurrence.
국문 초록 요약
본 연구는 GBM(교모세포종) 표준 항암제인 테모졸로마이드(Temozolomide, TMZ)가 의도치 않게 종양의 재발과 악성화를 촉진하는 메커니즘을 규명합니다. TMZ는 대부분의 GBM 세포에서 세포사멸(apoptosis, necrosis)을 유도하지만, 일부 생존 세포는 노화(senescence)-연관 분비 표현형(SASP) 상태로 진입해 결국 세포 주기로 복귀하고 집합체(aggregates)를 형성하며 줄기세포 특성(CD133, CD15, Nestin, Sox2, Klf4 발현 증가)을 획득합니다. 이 과정에서 침습성, 약물 내성, 생존력이 강화됩니다. 다중 오믹스 분석(프로테오믹스, mRNA, miRNA 시퀀싱)을 통해 HIF1α와 HIF2α가 노화-줄기세포 전환 과정의 핵심 조절자로 밝혀졌으며, 이들의 유전자 제거(knockout) 실험에서 aggregation 형성, 줄기세포 마커 발현, 약물 내성이 현저히 감소함이 확인되었습니다. 연구진은 TMZ 기반 GBM 치료의 개선을 위해 노화세포 제거(senolytics)나 HIF1α/HIF2α 신호 억제 전략이 필요함을 강조합니다.
배경
테모졸로마이드(Temozolomide, TMZ)는 GBM 치료 표준 약물이지만, 치료 후 재발한 GBM은 오히려 더 침습적이고 줄기세포(stemness) 특성이 강해짐.
기존 연구는 주로 종양 줄기세포(GSCs)에 초점을 맞췄지만, 이 논문은 분화된 GBM 세포가 TMZ 후 노화(senescence)를 거쳐 stem-like 상태로 전환되는 경로를 집중 탐구.
주요 발견
TMZ는 대부분의 GBM 세포를 죽이지만, 일부는 노화 유사 상태로 진입.
이 노화된 세포들은 세포 주기에서 탈출하며, 줄기세포 특성(CD133, CD15, Nestin, Sox2, Klf4 등)을 획득한 집합체(aggregates)로 전환.
이런 stem-like 세포들은:
증식은 느리지만, 침습성↑, 약물 저항성↑, 재발성↑.
HIF1α, HIF2α가 핵심 조절자로 작용하며, 노화 유도 및 stemness 획득 경로를 활성화.
HIF1α/HIF2α knock-out 실험에서 줄기세포화 및 침습성·내성 감소 확인.
결론
GBM 환자의 분화된 종양세포가 TMZ 처리 후 일부 살아남아 노화에 들어간 뒤, HIF1α/HIF2α 신호에 의해 줄기세포화(stemness)를 획득하고, 오히려 더 악성·재발성 GBM으로 전환될 수 있음. 따라서 노화세포 제거(senolytics) 혹은 HIF1α/HIF2α 억제 전략이 GBM 치료의 중요한 보완 접근법으로 제안됨.
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