Strategies for blood–brain barrier rejuvenation and repair

1.논문 제목: Strategies for blood–brain barrier rejuvenation and repair

2.저자명: Matthew J. Campbell, Daniel A. Nation, Anne Eichmann, Christer Betsholtz, Berislav V. Zlokovi

3.Publish: Nature Reviews Drug Discovery, 2026

4.DOI: 10.1038/s41573-025-01364-5

5.Abstract: Blood–brain barrier (BBB) dysfunction is a common feature of many neurological diseases such as Alzheimer disease, stroke and other neurodegenerative disorders. Although the BBB plays a crucial role in maintaining central nervous system homeostasis, strategies aimed at rejuvenating or repairing the BBB have not yet become a major therapeutic focus. Throughout life, the BBB is exposed to numerous endogenous and exogenous stresses that can either maintain brain health or contribute to disease. Multiple mechanisms can lead to BBB dysfunction, providing many potential therapeutic targets. Importantly, several of these mechanisms are shared among different neurological diseases, suggesting that common strategies for BBB repair could be broadly applicable. This review discusses the BBB as a therapeutic target, summarizes mechanisms of BBB dysfunction and highlights emerging strategies aimed at protecting, restoring and rejuvenating the BBB in ageing and neurological diseases.

6.한글초록: 혈액–뇌 장벽(BBB)의 기능 이상은 알츠하이머병, 뇌졸중 등 다양한 신경계 질환에서 공통적으로 나타나는 병리적 특징이다. BBB는 중추신경계 항상성을 유지하는 핵심 구조이지만, BBB의 회복이나 재생을 직접적인 치료 전략으로 활용하는 접근은 아직 제한적이다. 생애 동안 BBB는 다양한 내인성 및 외인성 스트레스에 노출되며 이러한 요인은 뇌 건강 유지 또는 질병 발생에 영향을 미친다. BBB 기능 이상은 여러 기전을 통해 발생하며 이는 다양한 치료 표적을 제공한다. 또한 이러한 기전들은 다양한 신경계 질환에서 공통적으로 나타나기 때문에 BBB 회복 전략은 여러 질환에서 공통적으로 적용될 가능성이 있다. 본 리뷰에서는 BBB를 치료 표적으로 바라보고 BBB 기능 이상 기전과 이를 보호·회복·재생시키기 위한 전략을 종합적으로 정리하였다.

7.한글 요약본:

7-1. Introduction: 혈액–뇌 장벽(BB B)은 혈액과 뇌 사이에서 물질 이동을 조절하는 중요한 생물학적 장벽으로, 뇌 항상성 유지에 핵심적인 역할을 한다. BBB는 뇌 미세혈관 내피세포와 tight junction 단백질, pericyte, astrocyte endfeet 등으로 구성되며 이러한 구조는 외부 독성 물질이나 병원체가 뇌로 침투하는 것을 차단한다. 동시에 영양소, 호르몬, 대사 물질 등은 선택적으로 통과시키는 정교한 조절 시스템을 갖고 있다. 그러나 노화, 염증, 대사 이상, 외상, 감염 등 다양한 요인에 의해 BBB 기능이 손상될 수 있다. BBB 기능 이상은 단순한 결과가 아니라 신경계 질환 진행에 중요한 역할을 하는 병리적 기전으로 인식되고 있다. 실제로 알츠하이머병, 뇌졸중, 다발성경화증, 외상성 뇌손상 등 다양한 질환에서 BBB 손상이 관찰된다. 이러한 배경에서 BBB를 보호하거나 회복시키는 전략은 신경계 질환 치료의 새로운 접근법으로 주목받고 있다.

7-2: Result

7-2-1: BBB 기능 이상을 유발하는 구조적 변화

BBB 기능 이상은 여러 구조적 변화로 나타난다. 대표적으로 tight junction 단백질 감소로 인해 혈관과 뇌 조직 사이의 장벽 기능이 약화되며, 이로 인해 혈액 내 단백질이나 기타 분자가 뇌 조직으로 유입될 수 있다. 이러한 변화는 뇌 부종과 염증 반응을 유발하며 장기적으로 신경세포 손상과 기능 저하로 이어질 수 있다. 또한 뇌 미세혈관 내피세포의 손상이나 세포 사멸은 혈관 투과성을 증가시키고 미세출혈을 유발할 수 있다.

7-2-2: BBB 수송 시스템의 기능 이상

BBB는 다양한 운반체와 수송 시스템을 통해 뇌 대사를 조절한다. 예를 들어 GLUT1은 포도당을 뇌로 전달하며 LAT1은 아미노산 운반에 중요한 역할을 한다. BBB 기능 이상이 발생하면 이러한 운반체 발현이나 기능이 감소하여 뇌에 필요한 영양소 공급이 제한될 수 있다. 또한 P-glycoprotein과 같은 efflux transporter의 기능 저하는 독성 물질이나 단백질의 뇌 축적을 증가시켜 신경퇴행성 질환 진행에 기여할 수 있다.

7-2-3: 염증 반응과 BBB 손상

BBB 손상은 면역 반응과 밀접하게 연결되어 있다. BBB 구조가 약화되면 혈액 내 면역세포가 뇌 조직으로 침투하기 쉬워지며, 이는 신경염증을 유발한다. 이러한 염증 반응은 추가적인 BBB 손상을 유도하여 악순환을 형성할 수 있다. 또한 glycocalyx 손상이나 세포 접착 분자의 변화는 면역세포의 혈관 부착과 이동을 촉진하여 염증 반응을 강화한다.

7-2-4: BBB 기능 이상과 관련된 질환

BBB 손상은 알츠하이머병, 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 다발성경화증 등 다양한 신경계 질환에서 관찰된다. 특히 고혈압, 비만, 당뇨병과 같은 전신적 대사 질환은 BBB에 만성적인 스트레스를 가하여 장기적인 기능 저하를 유발할 수 있다. 이러한 위험 요인은 BBB 기능을 약화시키고 신경계 질환 발생 위험을 증가시키는 중요한 요소로 작용한다.

7-2-5: . BBB 회복을 위한 치료 전략

최근 연구에서는 BBB 기능을 회복하기 위한 다양한 치료 전략이 제안 되고 있다. 대표적으로 WNT/β-catenin 신호 경로와 Sonic hedgehog 신호 경로는 BBB 형성과 유지에 중요한 역할을 하며 이러한 경로를 조절하는 접근법이 연구되고 있다. 또한 항염증 치료, 항산화 전략, 세포 치료 및 유전자 치료 등 다양한 방법이 BBB 기능 회복을 목표로 연구되고 있다. 이러한 전략은 BBB 손상을 직접적으로 회복하거나 BBB 손상을 유발하는 환경적 스트레스를 감소n 시키는 방식으로 작용할 수 있다.