Preparation and application of pH-responsive drug delivery systems

1.논문 제목: Preparation and application of pH-responsive drug delivery systems

2.저자명: Haitao Ding, Ping Tan, Shiqin Fu, Xiaohe Tian, Hu Zhang, Xuelei Ma, Zhongwei Gu, Kui Luo.

3.출처 및 게재일: Journal of Controlled Release, 2022

4.DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.05.056

5.Abstract: pH-responsive drug delivery systems are designed to exploit differences in pH between normal and pathological tissues to achieve controlled and site-specific drug release. Because tumors, inflammatory tissues, bacterial infections, and intracellular organelles often exhibit acidic environments compared with physiological tissues, pH can serve as an effective endogenous stimulus. This review summarizes major strategies for constructing pH-responsive DDSs, including the introduction of acid-sensitive chemical bonds and protonatable or deprotonatable groups. Various nanocarriers, including liposomes, micelles, hydrogels, dendritic macromolecules, and organic-inorganic hybrid nanoparticles, are discussed. The authors also review their applications in cancer therapy, inflammation, antibacterial treatment, diagnosis, and neurological diseases. Overall, the review highlights how pH-responsive systems can improve drug targeting, controlled release, therapeutic efficacy, and reduction of systemic side effects.

6.한글 초록 요약: pH-responsive drug delivery system은 정상 조직과 질병 조직 사이의 pH 차이를 이용하여 특정 부위에서 약물을 선택적으로 방출하도록 설계된 약물전달 시스템이다. 암 조직, 염증 조직 및 세균 감염 부위는 정상적인 생리적 환경보다 낮은 pH를 나타내기 때문에 이러한 차이를 endogenous stimulus로 활용할 수 있다. 해당 리뷰에서는 pH-sensitive chemical bond를 도입하거나 protonation/deprotonation이 가능한 작용기를 이용하여 pH 반응성을 부여하는 다양한 방법을 정리하였다. 또한 liposome, micelle, hydrogel, dendritic macromolecule, organic-inorganic hybrid nanoparticle 및 microsphere 등 다양한 pH-responsive carrier의 특성과 활용 사례를 소개하였다. 이러한 시스템은 항암치료뿐 아니라 염증, 세균 감염, 진단 및 신경계 질환 치료에도 적용되고 있다. 궁극적으로 pH-responsive DDS는 병변 부위에서 약물을 선택적으로 방출하여 약물 전달 효율을 높이고 전신적인 부작용을 줄이는 전략으로서 중요한 가능성을 가진다고 설명한다.

7.한글 논문 요약

7-1 Inroduction : 기존 nanoparticle 기반 drug delivery system은 약물의 용해도와 안정성을 향상시키고 혈액 내 순환시간을 증가시키며 특정 조직으로 약물을 전달할 수 있다는 장점이 있다. 그러나 실제 임상에서는 단순한 nanoparticle 전달만으로 충분한 치료효과를 얻기 어려우며, 특히 종양 조직에 충분히 축적되는 것, 암세포에 선택적으로 internalization되는 것, 세포 내부에서 약물이 효과적으로 release되는 것이 주요 한계로 남아 있다. 이를 해결하기 위해 stimulus-responsive DDS가 개발되었으며, 그중 pH는 가장 대표적인 endogenous stimulus이다. 종양 조직은 일반 조직의 pH 7.2–7.4보다 낮은 약 pH 6.0–7.0의 환경을 가지며, 세포막 주변에서는 더욱 산성인 microenvironment가 형성된다. 따라서 이러한 pH gradient를 이용하면 정상 조직에서는 안정적으로 유지되면서 병변 부위에서만 약물을 방출하는 시스템을 만들 수 있다.

7-2. Result:

7-2-1. pH-responsive DDS의 핵심 작동 원리 : 저자들은 pH-responsive nanoparticle의 약물 방출 기전을 크게 ① pH-sensitive chemical bond의 분해와 ② protonation/deprotonation에 따른 polymer의 물리·화학적 변화로 구분하였다. 산성 환경에서는 hydrazone, imine, ester, amide 등의 결합이 가수분해되거나 polymer의 전하와 소수성, 구조가 변화하면서 nanoparticle 내부에 있던 약물이 방출된다. 반대로 생리적 pH인 7.4에서는 carrier가 비교적 안정적으로 유지되도록 설계할 수 있다.

7-2-2. Hydrazone bond를 이용한 pH-responsive system : Hydrazone bond는 생리적 pH 7.4에서는 비교적 안정하지만 pH 5–6의 산성 환경에서 빠르게 hydrolysis되는 특징이 있다. 대표적으로 farnesal을 hydrazone bond를 이용해 PEG와 연결한 micelle에서는 pH 7.4에서 24시간 동안 약 40.6%의 약물이 방출된 반면, pH 4.5에서는 30분 만에 약 90%가 방출되었다. 또 keratin-DOX nanoparticle에서는 pH 7.4에서 270시간 동안 약 5%만 방출되었지만 pH 5.0에서는 78%의 DOX가 방출되었다. 즉, hydrazone bond가 산성 환경에서 선택적으로 끊어지면서 약물 방출이 크게 증가하는 것을 보여준다.

7-2-3. Imine bond를 이용한 약물 방출 : Imine bond 역시 정상적인 생리환경에서는 안정하지만 산성 조건에서 분해되는 특성을 가진다. 특히 pH 5.0에서 imine bond가 빠르게 끊어지면서 약물이 방출되는 시스템들이 보고되었다. DOX를 PEG와 imine bond로 연결한 nanoparticle에서는 산성 환경에서 bond가 rupture되면서 세포 내부로 DOX가 방출되었다. 또한 paclitaxel을 benzoyl-imine linkage로 연결한 micelle의 경우 pH 7.4에서는 약물 방출이 제한적이었지만 pH 5.5에서 48시간 이내 90% 이상이 방출되었다.

7-2-4. Ortho ester가 특히 중요한 pH 5-responsive mechanism : pH 5와 관련해서 가장 직접적으로 볼 수 있는 부분이 ortho ester 기반 nanoparticle이다. Ortho ester bond는 산성 환경에서 분해되어 carboxylic acid와 alcohol 등을 생성하며 carrier 구조가 붕괴되고 drug release가 증가한다. Carboxymethyl chitosan 기반 acid-degradable nanogel에서는 pH 7.4에서 24시간 동안 11.7%만 방출된 반면, pH 6.5에서는 67.2%, pH 5.0에서는 95.1%까지 약물 방출이 증가하였다. 즉, pH가 7.4 → 6.5 → 5.0으로 감소할수록 nanoparticle의 acid-sensitive bond degradation이 증가하면서 drug release가 급격하게 증가하는 패턴을 보였다. 또 다른 ortho ester-modified Pluronic/pullulan nanogel에서는 pH 5.0에서 190시간 이내 80% 이상의 DOX가 방출된 반면, pH 7.4에서는 30% 미만이었다. NMR 분석에서도 pH 5.0과 6.5에서 formate와 formic acid에 해당하는 새로운 proton peak가 나타났으며, pH 7.4에서는 이러한 degradation product가 관찰되지 않았다. 따라서 단순히 “pH가 낮을 때 약물이 더 많이 나온다”는 결과뿐 아니라 ortho ester bond 자체가 산성 환경에서 분해되었다는 화학적 근거도 제시된다.

7-2-5. Borate ester 기반 system : Borate ester 역시 산성 환경에서 분해될 수 있는 dynamic chemical bond이다. Boric acid와 cis-diol 또는 catechol 사이에서 형성된 borate ester가 산성 환경에서 dissociation되면서 drug release를 유도한다. 실제 pH-responsive micelle에서는 pH 변화에 따라 borate intermolecular bond가 해리되면서 약물 방출이 증가하였다. 한 예에서는 pH 7.4에서 72시간 동안 30% 미만이 방출된 반면, pH 6.5에서는 43%, pH 5.0에서는 72%까지 증가하였다.

7-2-6. Amide bond와 charge reversal : Amide bond 기반 system은 단순히 bond가 끊어지는 것뿐 아니라 charge reversal을 이용한다는 특징이 있다. 산성 tumor microenvironment에서 amide bond가 hydrolysis되면서 primary amine이 생성되고 nanoparticle의 표면 전하가 변화한다. 이로 인해 nanoparticle의 tumor cell membrane에 대한 interaction과 cellular uptake가 증가하고, 결과적으로 intracellular drug delivery가 향상될 수 있다. 따라서 pH-responsive DDS에서는 “acid-induced degradation → drug release”뿐 아니라 “acid-induced charge reversal → cellular uptake 증가”도 중요한 전략으로 제시된다.

7-2-7. 세포 내부의 pH를 이용한 intracellular drug release : 중요한 또 하나의 포인트는 endosome과 lysosome의 산성 pH이다. 세포 내부에서 early endosome은 약 pH 5.5, lysosome은 pH <5이기 때문에 nanoparticle이 endocytosis된 이후 이러한 산성 환경을 이용해 drug release 또는 endosomal escape를 유도할 수 있다. 특히 PEI, chitosan, histidine처럼 protonatable group을 가진 물질은 proton-sponge effect를 통해 endosomal membrane의 permeability를 증가시키고 nanoparticle이 cytoplasm으로 escape하도록 도와준다.

8.대표 Figure: