Neural stem and progenitor cells support and protect adult hippocampal function via vascular endothelial growth factor secretion
- 김소영
- 5일 전
- 2분 분량
Lisa N. Miller, Ashley E. Walters, Jiyeon K. Denninger, Meretta A. Hanson, Alec H. Marshall, Aidan C. Johantges, Manal Hosawi, Gwendolyn Sebring, Joshua D. Rieskamp, Tianli Ding, Raina Rindani, Kelly S. Chen, Megan E. Goldberg, Sakthi Senthilvelan, Abigail Volk, Fangli Zhao, Candice Askwith, Jason C. Wester and Elizabeth D. Kirby
Molecular Psychiatry, 11 November 2024
Adult neural stem and progenitor cells (NSPCs) reside in the dentate gyrus (DG) of the hippocampus throughout the lifespan of most mammalian species. In addition to generating new neurons, NSPCs may alter their niche via secretion of growth factors and cytokines. We recently showed that adult DG NSPCs secrete vascular endothelial growth factor (VEGF), which is critical for maintaining adult neurogenesis. Here, we asked whether NSPC-derived VEGF alters hippocampal function independent of adult neurogenesis. We found that loss of NSPC-derived VEGF acutely impaired hippocampal memory, caused neuronal hyperexcitability and exacerbated excitotoxic injury. Conversely, we observed that overexpression of VEGF reduced microglial response to excitotoxic injury. We also found that NSPCs generate substantial proportions of total DG VEGF and VEGF disperses widely throughout the DG, both of which help explain how this anatomically-restricted cell population could modulate function broadly. These findings suggest that NSPCs actively support and protect DG function via secreted VEGF, thereby providing a non-neurogenic functional dimension to endogenous NSPCs.
성체 해마 (hippocampus)의 NSPC는 단순히 뉴런을 생성하는 것뿐만 아니라, VEGF 분비를 통해 해마 기능을 직접 보호하고 지원함.
NSPC 유래 VEGF의 결핍은 기억 손상과 뉴런 과흥분성을 유발함.
VEGF는 해마 전역에 퍼질 수 있어, 국소적인 NSPC의 분비가 광범위한 기능 조절 가능함.
NSPC는 신경 발생 외에도 중요한 기능적 역할을 한다는 점을 강조함.
1) Introduction: 해마 치아이랑 (Dentate Gyrus)은 성체에서도 신경줄기세포 (NSPC)가 존재하는 몇 안되는 뇌 영역 중 하나임. 기존 연구는 NSPC가 새로운 뉴런을 만드는 능력에 집중했지만, 최근에는 분비물 (Secretome)이 치료 효과의 핵심 역할로 주목받고 있음. 저자들은 NSPC가 VEGF를 분비하고, 이 VEGF가 자기 자신 (자가 분비)뿐만 아니라 주변 세포에 작용하는 기능 (측분비 효과)도 있는지를 탐색함. VEGF는 뇌 내 다양한 세포 기능에 영향을 주며, 문맥에 따라 신경 보호 또는 손상을 유도할 수 있음. 본 연구의 목표는 NSPC 유래 VEGF가 신경 발생과는 별개로 해마 기능에 어떤 영향을 미치는 지 규명함.
2) Methods
유전자 조작 마우스: NestinCreERT2;VEGFlox/lox 마우스를 사용해 tamoxifen 투여로 NSPC 특이적 VEGF 유전자 제거
행동 실험: Y-maze, 물체 위치 기억 과제 등을 통해 공간 기억 기능 평가
전기생리학: 절편(slice) 상태에서 perforant path 자극 후 시냅스 전달 및 LTP 측정
단백질 추적: VEGF 단백질 확산 범위 측정을 위해 유전암호 확장 기법으로 태그 부착
흥분독성 모델: Kainic acid (KA) 유도 경련 모델을 통해 손상 후 반응 측정
3) Results
3-1) NSPC 유래 VEGF 결핍은 해마 기억 손상 유발: Y-maze 및 물체 기억 과제에서 VEGF 제거군이 공간 기억 수행 저하를 보임. 이는 신경 발생이 진행되기 전 시점에서 관찰된 결과로, VEGF의 급성 단백질 효과에 의한 것임을 시사함.
3-2) NSPC-VEGF 결핍은 해마 과흥분성 유발: 전기생리 실험에서 시냅스 전달 증가 및 LTP 과증가 확인함. 억제성 입력 (mipsc 빈도)은 감소하여 뉴런의 탈억제 (dis-inhibition) 상태임. 이는 DG 회로의 과활성화 (과흥분성)을 반영함.
3-3) VEGF는 DG 전반으로 퍼질 수 있음: NSPC에서 분비된 VEGF120, VEGF164 단백질이 DG 전역 (수백 μm)으로 확산 가능함. NSPC의 국소적 위치 (SGZ)에도 불구하고, 광범위한 기능 조절 가능성을 보여줌.
3-4) 손상 시 VEGF 증가에 NSPC가 주요 기여: KA 처리 후 VEGF 발현 증가함. 이는 NSPC가 특히 VEGF120 생성에 중요한 역할임을 시사함. VEGF 결핍 마우스에서는 이 반응이 현저히 감소함.
3-5) VEGF 결핍은 흥분독성 손상을 악화시킴: KA 후 VEGF 결핍 마우스에서 신경세포 사멸 (Fluorejade C), 염증 반응 증가 (CD68, tnf), 신경세포 과활성화 (cFos) 관찰함.
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