Inhibition of TRF1 Telomere Protein Impairs Tumor Initiation and Progression in Glioblastoma Mouse Models and Patient-Derived Xenografts
- 차혜욱
- 5월 19일
- 2분 분량
Leire Bejarano, Alberto J. Schuhmacher, Marinela Me´ ndez, ..., Joaquı´n Pastor, Massimo Squatrito, Maria A. Blasco
Cancer Cell 32, 590–607 November 13, 2017
Abstract (원문 요약)
Glioblastoma multiforme (GBM) is a deadly and common brain tumor. Poor prognosis is linked to high proliferation and cell heterogeneity, including glioma stem cells (GSCs). Telomere genes are frequently mutated. The telomere binding protein TRF1 is essential for telomere protection, and for adult and pluripotent stem cells. Here, we find TRF1 upregulation in mouse and human GBM. Brain-specific Trf1 genetic deletion in GBM mouse models inhibited GBM initiation and progression, increasing survival. Trf1 deletion increased telomeric DNA damage and reduced proliferation and stemness. TRF1 chemical inhibitors mimicked these effects in human GBM cells and also blocked tumor sphere formation and tumor growth in xenografts from patient-derived primary GSCs. Thus, targeting telomeres throughout TRF1 inhibition is an effective therapeutic strategy for GBM.
국문 초록 요약
교모세포종(GBM)은 높은 종양 형성 능력을 가진 세포들 때문에 치료가 어려운 불치성 뇌종양이다. 텔로미어 유지 기전의 변화는 인간 GBM에서 매우 흔하게 나타나지만, 텔로미어를 표적으로 삼는 것이 효과적인 치료 전략인지에 대해서는 명확하지 않다. 본 연구는 텔로미어 보호 복합체(shelterin)의 핵심 단백질인 TRF1을 직접 억제함으로써 텔로미어 보호(capping)를 방해하는 것이 GBM 치료에 유망한 전략임을 보여준다.
TRF1 억제는 생쥐 및 인간 GBM 모델에서 종양 성장을 효과적으로 차단하였고, GBM의 재발과 치료 저항의 주요 원인인 글리오마 줄기세포(Glioma Stem Cells, GSCs)의 성장을 현저히 저해하는 효과도 확인되었다. 이는 현재 치료법으로는 제거되지 않는 GSCs를 표적으로 삼을 수 있는 가능성을 제시하며, GBM 치료 전략에 중요한 전환점을 제공할 수 있는 결과이다.
Introduction
교모세포종(GBM)은 가장 흔하고 치명적인 뇌종양으로, 높은 증식력·침습성 및 치료 저항성이 강한 종양 내 이질성(특히 줄기세포 유사 세포, GSCs)으로 인해 치료가 매우 어려움.
대부분의 암세포는 텔로미어를 유지하여 무한 증식을 가능케 하며, GBM에서도 텔로머라제 활성 혹은 ALT 경로를 통해 달성.
그러나 기존의 텔로머라제 억제제는 고형암 치료에 큰 효과를 보이지 못함. 그 이유 중 하나는 종양 내 텔로미어 길이 이질성과 TRP53 돌연변이.
이에 대한 대안으로 TRF1 억제가 제시됨. TRF1은 텔로미어 보호에 핵심적인 단백질로, 이를 억제하면 텔로미어 손상 → 세포 노화 또는 사멸 유도 가능
TRF1은 줄기세포 및 여러 암에서 과발현되어 있으며, TRF1 억제는 텔로미어 길이와 무관하게 항암 효과를 낼 수 있음이 이전 연구에서 입증됨.
Method
실험 항목 | 방법 요약 |
TRF1 발현 분석 | 면역형광, western blot, qRT-PCR을 통해 TRF1 단백질 및 mRNA 발현 측정 |
마우스 GBM 모델 생성 | Nestin-Cre를 이용한 뇌 특이적 Trf1 유전자 제거, 생존율 및 종양 크기 평가 |
TRF1 유전자 제거 효과 분석 | Nestin-Cre를 이용한 뇌 특이적 Trf1 유전자 제거, 생존율 및 종양 크기 평가 |
신경줄기세포(NSC) 실험 | Trf1+/+ vs Trf1lox/lox NSC에서 telomere damage, neurosphere 형성 능력 분석 |
TRF1 억제제 처리 (in vitro) | U251 세포에 TRF1 저해제(ETP-47228 등) 처리 후 증식, 손상, 줄기세포성 평가 |
TRF1 억제제 + 방사선/화학요법 병용 | TRF1 억제제 + γ-irradiation 또는 TMZ 병용 효과 분석 |
환자 유래 GSC 이종이식 모델 | GSC(h543, h676) 이종이식 후 TRF1 억제제 경구투여, 종양 성장 측정 |
인지/신경학적 부작용 평가 | olfaction, memory, rotarod 등 행동 실험으로 뇌 기능 및 독성 평가 |
Results
TRF1은 인간 및 생쥐 GBM에서 과발현됨.
TRF1 유전자 제거는 생쥐 모델에서 GBM 형성 억제 및 생존 연장 유도.
TRF1 결손은 텔로미어 손상, 세포 증식 감소, 줄기세포성 억제 유도.
Bình luận