Inhibiting the formation of neutrophil extracellular traps to prevent the recurrence ofpost-operative glioblastoma

1. 논문 제목: Inhibiting the formation of neutrophil extracellular traps to prevent the recurrence of post-operative glioblastoma

2. 저자명: Yaobao Han, Mengxiao Han, Tingting Wang, Hao Zhang, Hanghang Liu, Yanhui Zheng, Jun Dong & Zhen Li

3. 출처 및 게재 (발행일): Nature communications, 09 December 2025

4. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-65933-3

5. Abstract: Glioblastoma (GBM) is a highly malignant tumor with a high postoperative recurrence rate. It is crucial to develop innovative and effective approaches to prevent its recurrence. Herein, we focus on the important roles of neutrophil extracellular traps (NETs) in the progression of GBM in mice and patients. Neutrophils accumulate around the surgical cavity and release NETs to promote the proliferation and migration of postoperative residual GBM cells. Injection of a hydrogel loaded with copper selenide nanozyme and doxorubicin into the surgical cavity successfully inhibit the formation of NETs and improve the therapeutic efficacy against GBM. 60% of treated GBM mice survive over 24 months, which are 36 times longer than those of untreated mice, and close to the lifespan of healthy mice. The treated mice preserve their essential cognitive functions and basic motor ability. This study

demonstrates the great potential of modulating NETs in GBM therapy.

6. 한글 초록 요약본: 교모세포종은 수술 후에도 높은 재발률을 보이는 치명적인 뇌종양으로, 잔존 암세포의 재성장을 억제할 수 있는 새로운 치료 전략이 요구됨. 본 연구는 수술 후 종양 미세환경에서 호중구 (neutrophil)와 호중구 세포외 덫 (neutrophil extracellular traps, NETs)이 GBM 재발을 촉진하는 핵심 요인임을 규명하고, 이를 표적으로 하는 치료 전략의 가능성을 제시함. 연구 결과, 수술 후 염증 반응으로 인해 호중구가 수술 부위에 집적되며 NETs를 형성하고 이 NETs가 잔존 GBM 세포의 증식과 이동을 촉진함을 확인함. 저자들은 Cooper Selenide Nanozyme, CS nanozyme과 Doxorubicin을 탑재한 하이드로젤을 수술 공동에 국소 투여함으로써 ROS 생성을 억제하고 NETs 형성을 차단함. 그 결과, GBM 마우스 모델에서 종양 재발이 현저히 감소하였고 약 60%의 마우스가 24개월 이상 생존하여 정상 마우스에 근접한 수명을 보임. 또한 치료군은 인지 기능과 기본 운동 능력을 유지함. 본 연구는 GBM 재발의 새로운 병태생리 기전으로 NETs의 역할을 제시하며, NETs 조절을 통한 수술 후 GBM 치료의 혁신적 가능성을 입증함.

7. 한글 논문 요약본 (Intro, Methods, Results)

1) Introduction: 교모세포종은 침윤성이 매우 강하고 수술 후 재발률이 높은 치명적인 뇌종양으로 표준 치료에도 불구하고 예후가 극히 불량함. 수술은 필수적인 치료 방법이지만 수술 과정에서 유발되는 염증 반응은 CXCL1, IL-8, TNF-α 등의 분비를 통해 호중구를 수술 부위로 빠르게 유입시킴. 기존 연구에 따르면 GBM은 다른 종양에 비해 호중구 침윤이 두드러지며, 이는 불량한 예후와 밀접하게 연관되어 있음. 호중구는 Neutrophil extracellular traps (NETs)를 형성하며 종양 미세환경을 조절하는데 NETs는 종양 세포 주변 기질을 분해하고 잔존 암세포의 증식과 이동을 촉진하며 면역세포 접근을 차단해 항암 치료 저항성을 유도함. 또한 방사선 및 화학요법 자체가 NETs 형성을 증가시킬 수 있어 치료 후 재발을 더욱 가속화할 가능성이 있음. 그러나 기존의 NETs 억제 전략은 선택성, 안정성, 치료 지속성의 한계로 임상 적용이 어려움. NETs 형성의 핵심 인자인 NADPH oxidase 유래 ROS를 효과적으로 조절하여 수술 후 GBM 재발을 억제하는 전략은 아직 충분히 연구되지 않았음. 본 연구는 ROS 제거 능력을 가진 나노자임을 이용해 NETs 형성을 억제하고 수술 후 GBM 재발을 방지하는 새로운 치료 전략을 제시함.

2) Methods:

2-1) 동물 및 임상 시료; 마우스 GBM 모델 사용 (GL261 세포를 마우스 뇌에 이식하여 종양 모델을 확립하고 MRI로 종양 크기를 추적), 환자 조직 분석 (WHO 등급 (grade 2-4)에 해당하는 인간 교종 조직을 수술 검체로 확보하여 호중구 및 NETs 침윤을 분석

2-2) NETs 및 호중구 분석; 호중구 표지자로 MPO, NETs 표지자로 citrullinated histone H3 (Cit-H3)를 사용한 면역형광 염색, ELISA를 통해 혈중 NETs 농도 측정, CXCL1, CXCL2, CXCL15 발현을 다중

면역형광으로 분석하여 호중구 유입 기전 규명

2-3) CS nanozyme 합성 및 특성 분석; kappa-selenocarrageenan 유래 Cux-xSe 나노자임 합성, TEM, XRD, XPS, FTIR 등을 이용해 구조 및 조성 분석, ROS 제거 능력 평가 (SOD-like, GPx-like activity)

2-4) In vitro 기능 평가; LPS로 NETs를 유도한 호중구에 CS 나노자임 처리, SYTOX Green 염색을 통한 핵 탈응축 분석, Western blot으로 Cit-H3 발현 평가, GL261 세포 migration 및 colony formation assay 수행

2-5) In vivo 치료 실험; 종양 절제 후 수술 공동에 CS 나노자임 + doxorubicin 하이드로젤 주입. 생존율,

종양 재발, 체중 변화, 행동 분석 수행

3) Results:

3-1) NETs는 GBM 진행 및 재발을 촉진: GBM 마우스 모델과 환자 조직 모두에서 종양 진행 단계가 높아질수록 호중구와 NETs 침윤이 유의하게 증가함. 특히 수술 후 뇌 조직에서는 수술하지 않은 경우보다 NETs가 현저히 증가했으며 이는 수술 유발 염증이 NETs 형성을 촉진함을 의미함. In vitro 실험에서는 NETs는 GL261 세포의 이동성과 증식을 강하게 증가시켰고, DNase 1 처리 시 이러한 효과는 소실됨.

3-2) NETs 억제는 수술 후 생존율을 향상: 호중구 제거 또는 NETs 분해는 수술 단독군 대비 종양 재발을 지연시키고 생존 기간을 약 2배 연장함. 이는 NETs가 수술 후 GBM 재발의 핵심 매개체임을 입증함.

3-3) CS 나노자임은 ROS 제거를 통해 NETs 형성을 억제: CS 나노자임은 강력한 ROS 제거 능력을 보였으며, NADPH oxidase 활성을 억제하고 AKT, EPK, p38 신호 전달의 인산화를 감소시킴. 그 결과 Cit-H3 발현과 핵 탈응축이 억제되어 NETs 형성이 효과적으로 차단됨.

3-4) 장기 생존 및 기능 보존: CS 나노자임과 doxorubicin을 탑재한 하이드로젤을 수술 공동에 주입한 치료군의 60%가 24개울 이상 생존했으며, 이는 무처리군 대비 약 36배 연장된 수명임. 치료된 마우스는 인지 기능과 운동 능력을 유지하여 단순한 생존 연장이 아닌 삶의 질 개선 효과도 확인됨.