In vivo reprogramming of NG2 glia enables adult neurogenesis and functional recovery following spinal cord injury

Tai W, Wu W, Wang LL, Ni H, Chen C, Yang J, Zang T, Zou Y, Xu XM, Zhang CL. Cell Stem Cell. 2021 May 6;28(5):923-937.e4.

 doi: 10.1016/j.stem.2021.02.009. Epub 2021 Mar 5. PMID: 33675690; PMCID: PMC8106641.

[Abstract]

Adult neurogenesis plays critical roles in maintaining brain homeostasis and responding to neurogenic insults. However, the adult mammalian spinal cord lacks an intrinsic capacity for neurogenesis. Here we show that spinal cord injury (SCI) unveils a latent neurogenic potential of NG2+ glial cells, which can be exploited to produce new neurons and promote functional recovery after SCI. Although endogenous SOX2 is required for SCI-induced transient reprogramming, ectopic SOX2 expression is necessary and sufficient to unleash the full neurogenic potential of NG2 glia. Ectopic SOX2-induced neurogenesis proceeds through an expandable ASCL1+ progenitor stage and generates excitatory and inhibitory propriospinal neurons, which make synaptic connections with ascending and descending spinal pathways. Importantly, SOX2-mediated reprogramming of NG2 glia reduces glial scarring and promotes functional recovery after SCI. These results reveal a latent neurogenic potential of somatic glial cells, which can be leveraged for regenerative medicine.

[한글 초록 요약]

성체 포유류의 척수에서는 일반적으로 신경생성이 일어나지 않지만, 척수 손상 시 NG2+ glial cell이 잠재적인 신경생성 능력을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다. 특히, SOX2 유전자의 외부 발현은 이러한 glial cell을 흥분성 및 억제성 뉴런으로 전환시키고, 척수 경로와 시냅스를 형성하며, glial scar를 줄이고 기능 회복을 촉진한다. 이는 NG2 glial cell을 활용한 재생의학적 접근의 가능성을 제시한다.

[한글 논문 요약]

다양한 세포는 손상에 반응하여 형태와 기능을 변화시킬 수 있다. 본 연구는 척수 손상(SCI)이 NG2 glia의 신경 발생 가능성을 유도할 수 있음을 보여준다. 전사인자 SOX2는 이러한 NG2 glia의 신경세포로의 재프로그래밍에 필수적이며, 외부에서 강제 발현될 경우 성체 척수에서도 기능적 신경발생을 유도할 수 있다. 특히, 일정 수준 이상의 SOX2 발현이 강력한 재프로그래밍 효과를 나타낸다.

NG2 glia는 성체 중추신경계에서 주요한 증식성 glial cell로, 주로 oligodendrocyte 또는 일부 astrocyte로 분화한다. 손상 시 이들은 증식하여 glial scar 형성에 기여한다. 연구진은 SCI 이후 NG2 glia에서 DCX 발현이 일시적으로 나타나는 것을 확인했으며, 이는 이들이 부분적으로 신경세포 특성을 획득할 수 있음을 시사한다. 그러나 이러한 발현은 성숙한 뉴런 생성으로 이어지지 않아, 기존의 ‘NG2 glia는 뉴런으로 분화하지 않는다’는 보고들과 일치한다.

반면, 외부에서 SOX2를 도입하면 NG2 glia는 ASCL1+ 전구세포 단계를 거쳐 뉴런 및 oligodendrocyte로 분화할 수 있다. 이 과정은 병리적 환경을 완화하고 glial scar 형성을 줄이는 데 기여할 수 있다. 흥미롭게도, ependymal cell이나 astrocyte는 손상 후에도 DCX를 발현하지 않아, SOX2의 내재적 발현만으로는 재프로그래밍이 유도되지 않음을 나타낸다. 이는 세포 유형에 따라 SOX2의 반응 민감도가 다르거나, 세포 운명(fate)의 안정성이 높을 수 있음을 시사한다.

SOX2는 전사인자로서 재프로그래밍의 핵심 조절자 역할을 하며, 완전한 뉴런 전환을 위해서는 높은 수준의 외부 발현이 필요하다. 향후 연구에서는 ATAC-seq, ChIP-seq, RNA-seq 등의 기법을 활용하여 SOX2 매개 전사 조절 네트워크를 밝히는 것이 중요할 것이다.

기능적 측면에서, SOX2 유도 뉴런은 손상 부위 인근에서 propriospinal 연결을 형성하며, 뇌간, 척수, DRG 유래의 뉴런들과 단일 시냅스 연결을 맺는다. 이는 새로운 relay 회로를 통해 손상된 척수에서 기능 회복이 가능함을 시사한다.

결론적으로, 본 연구는 손상 후에도 존재하는 세포 가소성과 이를 조절하는 분자 기전이 존재함을 보여주며, SOX2를 통한 NG2 glia의 재프로그래밍이 성체 척수에서 신경 재생 및 회로 재구성에 실질적으로 기여할 수 있음을 제시한다. 이 접근은 뉴런과 oligodendrocyte를 동시에 생성할 수 있어, 척수 손상 치료를 위한 재생의학 전략으로서 유망하다.