Cellular senescence-associated gene IFI16 promotes HMOX1-dependent evasion of ferroptosis and radioresistance in glioblastoma
- 차혜욱
- 6일 전
- 2분 분량
Yuchuan Zhou, Liang Zeng, Linbo Cai, Wang Zheng, Xinglong Liu, Yuqi Xiao, Xiaoya Jin, Yang Bai, Mingyao Lai, Hainan Li, Hua Jiang, Songling Hu, Yan Pan, Jianghong Zhang, Nature Communications,2025
Abstract (원문 요약)
Glioblastoma multiforme (GBM) remains a therapeutic challenge due to its
aggressive nature and recurrence. This study establishes a radioresistant GBM
cell model through repeated irradiation and observes a cellular senescence like
phenotype in these cells. Comprehensive genomic and transcriptomic
analyses identify IFI16 as a central regulator of this phenotype and contributes
to radioresistance. IFI16 activates HMOX1 transcription thereby attenuating
ferroptosis by reducing lipid peroxidation, ROS production, and intracellular
Fe2+ content following irradiation. Furthermore, IFI16 interacts with the transcription
factors JUND and SP1 through its pyrin domain, robustly facilitating
HMOX1 expression, further inhibiting ferroptosis and enhancing radioresistance
in GBM. Notably, glyburide, a sulfonylurea compound, effectively
disrupts IFI16 function and enhances ferroptosis and radiosensitivity. By targeting
the pyrin domain of IFI16, glyburide emerges as a potential therapeutic
agent against GBM radioresistance. These findings underscore the central role
of IFI16 in GBM radioresistance and offer promising avenues to improve GBM
treatment.
국문요약
이 연구는 교모세포종(Glioblastoma, GBM)에서 세포 노화 관련 유전자 IFI16이 방사선 저항성을 촉진하는 메커니즘을 규명합니다. 연구진은 방사선 내성 GBM 세포 모델을 확립한 후, IFI16이 전사인자 JUND 및 SP1과 상호작용하여 HMOX1 전사 활성화를 유도하고, 이를 통해 ferroptosis(철 의존성 세포사멸)를 억제함을 발견했습니다. IFI16을 유전자 제거(knockdown)하거나 IFI16의 pyrin 도메인에 결합하는 소분자 억제제(glyburide)를 처리하면 ferroptosis가 복원되고 방사선 감수성이 크게 증가했습니다. 생쥐 모델에서도 glyburide와 방사선 병용 치료는 생존 기간을 유의미하게 연장시켰습니다. 따라서 IFI16은 GBM의 방사선 저항성을 극복할 수 있는 잠재적 치료 표적임이 강조됩니다.
배경
교모세포종(GBM)은 높은 재발률과 방사선 치료 내성을 가진 악성 뇌종양.
방사선 치료 후 일부 GBM 세포에서 노화(senescence)-유사 표현형이 유도되며, 이 세포들이 치료 내성과 재발에 기여할 가능성 제기.
연구 목표:
방사선 내성 GBM 세포를 실험실에서 구축하여 그들의 유전체 및 전사체 특징을 분석.
IFI16이라는 노화 관련 유전자의 중심적 역할을 규명하고, ferroptosis(철 의존성 세포사멸) 억제를 통한 방사선 내성 기전을 밝혀내고자 함.
실험 방법:
실험 종류 | 내용 및 주요 결과 |
방사선 내성 세포주 구축 | U251, Ln229 세포에 2 Gy/day씩 총 60 Gy 방사선 조사 → U251R, Ln229R 내성 세포주 확립 |
Western blotting | 방사선 후 IFI16, HMOX1, GPX4 단백질 발현 분석 → 내성 세포에서 IFI16·HMOX1 증가, GPX4 유지 |
β-galactosidase 염색 (노화 지표) | 내성 세포에서 노화 양성 세포 비율 증가 |
Colony formation assay | 내성 세포의 방사선 감수성 비교 → IFI16 과발현 시 생존율 증가, knockdown 시 감소 |
ROS, Fe²⁺, lipid peroxide 측정 | IFI16 knockdown + 방사선 → ROS, Fe²⁺, lipid peroxide 증가 → ferroptosis 활성화 |
Luciferase assay | IFI16 + JUND + SP1 복합체의 HMOX1 프로모터 결합 및 전사 활성 증가 확인 |
DARTS assay | glyburide가 IFI16의 pyrin 도메인에 결합함을 확인 |
생쥐 이식 모델 (orthotopic) | U251R 세포 뇌 내 주입 후 saline, glyburide, 방사선 단독, glyburide+방사선 그룹 비교 → 병용군 생존율 최고 |
약물 민감도 분석 | glyburide 처리 시 ferroptosis 유도 및 방사선 감수성 증가 |
핵심 결과:
IFI16은 방사선 조사 후 HMOX1 발현을 유도해 ferroptosis를 억제.
IFI16은 JUND, SP1 전사인자와 상호작용하여 HMOX1 프로모터 활성 증가.
방사선 내성 GBM 세포에서 IFI16 knockdown 또는 sulfonylurea 계열 약물(glyburide)
처리 시 GPX4 감소 및 Fe²⁺, ROS, lipid peroxide 증가 → ferroptosis 촉진.
생쥐 모델에서 glyburide + 방사선 병용 치료가 생존율을 크게 연장.
결론:
GBM에서방사선 치료 후 일부 세포가 노화 유사 표현형(senescence-like phenotype) 으로 전환되면서 변화가 발생. GBM에서의 노화 유사 세포는 단순히 멈춘(inactive) 상태가 아니라:- 주변 환경에 악영향(SASP)- ferroptosis 억제로 생존 유리- 방사선 치료 후 selection되어 재발 주도
즉, 노화 유도 자체가 항암 효과로만 작용하지 않고, 오히려 특정 상황에서는 종양 악성화 및 재발 위험을 높이는 역할을 한다는 게 이 논문의 핵심 발견.
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