Aberrant adenosine A2A receptor signaling in the choroid plexus drives CSFhypersecretion and ventriculomegaly in hydrocephalus.

1. 논문 제목: Aberrant adenosine A2A receptor signaling in the choroid plexus drives CSF

hypersecretion and ventriculomegaly in hydrocephalus

2. 저자명: Wu Zheng, Lanxin Hu, Yuwen Yang, Xuhang Li, JiaWu, Wangchao Chen, Yiwei Jiang,

Yuhan Chen, Hongcai Wang, Shiwei Li, Kuan Feng, Cheng Zheng, Yanjiang Wang, Rodrigo A.

Cunha, Zhongyue Lv & Jiang-Fan Chen

3. 출처 및 게재 (발행일): Nature communications, 07 December 2025

4. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-025-66776-8

5. Abstract: Hydrocephalus is a common and serious neuropathological condition characterized by disrupted cerebrospinal fluid (CSF) circulation, which lacks effective pharmacotherapy. Here, we demonstrate that adenosine A2A receptor (A2AR) signaling in the choroid plexus (ChP) is a trigger of hydrocephalus. Adenosine levels are increased in the CSF of hydrocephalus patients and mice, together with elevated ChP-A2AR density. Accordingly, continued infusion of adenosine for 14 days or transgenic ChP-A2AR overexpression is sufficient to drive CSF hypersecretion and ventriculomegaly. Conversely, selective knockdown of ChP-A2AR reduces CSF production and ameliorates CSF hypersecretion and ventriculomegaly induced by autologous blood and kaolin. Furthermore, we unveil ChP-A2AR signaling as a molecular mechanism linking brain insults with CSF hypersecretion through parallel PI3K/Akt-dependent activation of SPAK phosphorylation and NF-κB-dependent transcriptional regulation of ATP1A2. Lastly, the A2AR antagonist KW6002 protects against hydrocephalus induced by autologous blood and kaolin, offering a novel treatment for hydrocephalus by repurposing the FDA-approved A2AR antagonist istradefylline.

6. 한글 초록 요약본: 본 연구는 수두증 (Hydrocephalus) 에서 뇌척수액 (CSF) 내 아데노신 농도가 증가하며, 이것이 맥락총 (Choroid plexus, ChP)의 A2A 수용체 (A2AR) 신호를 과활성화시켜 CSF 과분비와 뇌실 확장을 유도한다는 것을 규명함. 수두증 환자와 마우스 모델에서 CSF 아데노신 농도가 유의하게 증가하였고, ChP에서 A2AR 발현이 증가함. ChP 특이적으로 A2AR을 과발현하면 CSF 분비가 증가하고 뇌실이 확장되었으며, 반대로 A2AR를 knockdown하거나 A2AR 길항제 (KW6002)를 투여하면 수두증이

완화됨. 기전적으로 A2AR는 PI3K-Akt-SPAK 경로를 통해 SPAK 인산화를 증가시키고, NF-Kb 경로를 통해 Na+/K+-ATPase (ATP1A2)를 억제하여 이온 수송 균형을 변화시킴으로써 CSF 과분비를 유도함.

따라서 CSF-adenosine-ChP-A2AR 축은 수두증의 핵심 병태 기전이며, A2AR는 치료 표적이 될 수 있음.

7. 한글 논문 요약본 (Intro, Methods, Results)

1) Introduction: 수두증은 CSF의 과도한 축적에 의해 뇌실이 확장되는 질환으로, 뇌출혈, 염증, 외상

등이 주요 원인임. 그러나 CSF 과분비를 직접적으로 유도하는 분자 기전은 명확히 밝혀지지 않음. 맥락총 (ChP)은 CSF를 생성하는 주요 조직으로, 이온 수송 및 수분 이동에 의해 CSF 생성이 조절됨. 아데노신은 염증과 저산소 상태에서 증가하는 purine 신호 분자로, 다양한 아데노신 수용체 (A1, A2A, A2B, A3)를 통해 작용함. 특히 A2AR는 염증 조절 및 막 수송 조절에 중요한 역할을 함. 본 연구는 CSF 내 아데노신 증가가 ChP의 A2AR를 활성화하여 CSF 과분비 및 수두증을 유발한다는 가설을 검증함.

2) Methods:

본 연구는 수두증 환자와 마우스 모델을 이용하여 CSF 내 아데노신 증가와 A2A 수용체의 역할을 분석함. 환자 CSF에서 아데노신 농도를 정량하였고, 자가혈액 및 kaolin 유도 마우스 모델에서 뇌실 확장을 MRI로 평가함. 맥락총 (ChP)에서 A2AR 발현을 분자생물학적 방법으로 확인하였으며, AAV2/5를 이용해 A2AR를 과발현하거나 knockdown하여 기능적 역할을 검증함. 또한 A2AR 길항제 (istradefylline)를 투여하여 치료 효과를 평가함. 기전 분석을 위해 RNA-seq을 수행하고 PI3K/Akt 및 NF-Kb 경로 억제 실험을 통해 SPAK 인산화 및 ATP1A2 조절 기전을 규명함.

3) Results

3-1) 수두증에서 아데노신-A2AR 축 활성화: 수두증 환자 및 마우스 모델의 CSF에서 아데노신 농도가 유의하게 증가하였고, 맥락총에서 A2AR 발현이 상승함. 이는 수두증 상태에서 CSF- adenosine-A2AR 신호가 활성화됨을 의미함.

3-2) A2AR는 CSF 과분비와 뇌실 확장의 핵심 인자: ChP 특이적으로 A2AR 과발현은 CSF 분비증가와 뇌실 확장을 유도함. 반대로 A2AR knockdown 또는 길항제 투여는 수두증 모델에서 뇌실 확장을 유의하게 감소시킴.

3-3) PI3K-SPAK 경로 매개 작용: A2AR 활성화는 PI3K/Akt 신호를 통해 SPAK 인산화를 증가시켰으며, SPAK 억제 시 뇌실 확장이 완화됨. 이는 SPAK가 CSF 과분비에 필수적임을 시사함.

3-4) NF-Kb 의존적 ATP1A2 감소: A2AR 과활성화는 NF-Kb 경로를 통해 ATP1A2 발현을 감소시킴.이온 수송 단백질의 변화는 CSF 생성 증가와 연관됨.

3-5) 아데노신 직접 주입 효과: 뇌실 내 아데노신 주입은 A2AR 활성화, SPAK 인산화 증가 및 ATP1A2 감소를 유도하며 뇌실 확장을 초래함. 이러한 효과는 A2AR knockdown 시 소실됨.

8. 대표 figure

Fig1. Aberrant adenosine signaling during hydrocephalus in the cerebrospinal fluid and choroid plexus.