The membrane receptor CD44: novel insights into metabolism

Weng X, Maxwell-Warburton S, Hasib A, Ma L, Kang L. The membrane receptor CD44: novel insights into metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2022 May;33(5):318-332. doi: 10.1016/j.tem.2022.02.002. Epub 2022 Mar 4. PMID: 35249813.

초록

CD44, a cell-surface glycoprotein, has long been studied as a cancer molecule due to its essential role in physiological activities in normal cells and pathological activities in cancer cells, such as cell proliferation, adhesion, and migration; angiogenesis; inflammation; and cytoskeleton rearrangement. Yet, recent evidence suggests a role of CD44 in metabolism, especially insulin resistance in obesity and diabetes. In line with the current concept of fibroinflammation in obesity and insulin resistance, CD44 as the main receptor of the extracellular matrix component, hyaluronan (HA), has been shown to regulate diet-induced insulin resistance in muscle and other insulin-sensitive tissues. In this review, we integrate current evidence for a role of CD44 in regulating glucose and lipid homeostasis and speculate about its involvement in the pathogenesis of chronic metabolic diseases, including obesity and diabetes. We summarize the current development of CD44-targeted therapies and discuss its potential for the use in treating metabolic diseases.

논문요약

이 논문은 CD44의 구조와 신호전달, 그리고 대사질환 및 암에서의 역할을 종합적으로 정리한 리뷰 논문이다. 전체적으로는 CD44가 세포접착 및 암 전이 관련 분자라는 기존 개념을 넘어, glucose metabolism과 insulin resistance를 조절하는 대사 조절 인자(metabolic regulator) 로 작용할 가능성을 제시하는 것이 핵심이다

1. CD44 구조 및 신호전달

CD44는 세포막에 존재하는 glycoprotein으로 다양한 splice variant를 가지며, 대표적인 리간드로 hyaluronan (HA)과 osteopontin (OPN)이 알려져 있다. HA-CD44 신호는 Ankyrin, ERM, PI3K-AKT, RhoA, Ca2+ signaling 등을 활성화하여 세포 생존, 이동, 증식 및 세포골격 재구성을 조절한다. 또한 CD44는 절단(cleavage) 과정을 통해 CD44 intracellular domain(CD44ICD)을 생성하며, 이 조각은 핵으로 이동하여 전사조절 기능을 수행한다

2. CD44와 Glucose Metabolism (핵심)

본 논문의 가장 중요한 내용은 CD44가 암세포의 에너지 대사 프로그램을 조절한다는 점이다.

정상세포는 주로 미토콘드리아 산화적 인산화(OXPHOS)를 통해 ATP를 생산하지만, 암세포는 산소가 충분해도 glycolysis를 선호하는 Warburg effect를 보인다. 저자들은 CD44가 이러한 대사 전환을 조절하는 핵심 인자라고 설명한다. CD44 발현이 증가하면 LDHA/LDHB 비율이 증가하여 pyruvate가 lactate로 전환되는 방향이 촉진되고, 결과적으로 glycolysis가 활성화된다. 반대로 CD44를 억제하면 LDHA 발현이 감소하고 LDHB 발현이 증가하여 oxygen consumption과 OXPHOS가 증가한다. 이러한 변화는 HIF-1α 및 AMPK/mTOR 경로와 연관되어 있는 것으로 보고되었다

또한 CD44 절단으로 생성되는 CD44ICD는 핵 내에서 전사조절자로 작용하여 glycolysis의 핵심 효소인 PFKFB4 발현을 증가시킨다. PFKFB4는 fructose-2,6-bisphosphate 생성을 촉진하여 해당과정을 활성화하는 효소로, CD44ICD 과발현 세포에서는 glucose consumption과 lactate production이 증가하였다. 따라서 CD44는 단순히 세포 표면 수용체 역할을 하는 것이 아니라 직접적으로 glycolytic program을 활성화하는 기능을 가진다.

특히 CD44ICD가 HIF-2α 발현을 증가시키고 GLUT1, PGK1 등의 대사 관련 유전자를 활성화한다는 점은 매우 흥미로운 부분이다. 이는 CD44가 포도당 흡수와 해당과정 전반을 조절할 수 있음을 의미한다.

3. Pancreas에서의 역할

췌장에서는 CD44와 HA가 증가하며, 특히 당뇨병 모델에서 β세포 기능 저하와 관련된다. CD44 활성화는 β세포의 apoptosis를 증가시키고 glucose-stimulated insulin secretion을 감소시켜 고혈당을 악화시킨다. 반대로 anti-CD44 항체나 hyaluronidase 처리는 염증을 감소시키고 β세포 기능을 보호하는 효과를 보였다. 또한 CD44 variant의 제거는 인슐린 합성과 분비를 증가시키는 것으로 보고되었다

4. Adipose Tissue에서의 역할

비만과 제2형 당뇨병에서는 지방조직의 CD44 발현이 증가한다. CD44는 HA 및 OPN과 결합하여 염증세포 침윤과 염증성 사이토카인 발현을 증가시키고, 이로 인해 adipocyte insulin sensitivity가 감소한다. CD44를 제거하거나 HA를 분해하면 지방조직 염증이 감소하고 insulin resistance와 glucose intolerance가 개선된다. 따라서 지방조직에서 CD44는 만성 염증을 통해 전신 인슐린 저항성을 유도하는 역할을 수행한다

5. Skeletal Muscle에서의 역할

골격근은 인슐린 의존적 포도당 이용의 가장 중요한 조직이다. 비만 상태에서는 HA 축적과 CD44 발현 증가가 관찰되며, 이는 skeletal muscle insulin resistance와 연관된다. CD44 결손 마우스는 고지방식이 조건에서도 근육의 인슐린 감수성이 유지되었고, 근육 혈관화가 증가하였다. 저자들은 CD44가 근육 내 glucose 및 insulin delivery를 저해함으로써 인슐린 저항성을 유도할 가능성을 제시하였다.

6. Liver에서의 역할

간에서는 CD44 발현 증가가 지방간, 염증, 섬유화 및 인슐린 저항성과 관련된다. CD44 결손 마우스에서는 인슐린에 의한 hepatic glucose production 억제가 증가하여 간 인슐린 감수성이 개선되었다. 또한 anti-CD44 항체 처리는 공복 혈당 감소와 지방간 개선 효과를 나타냈다. 다만 glycogen storage나 gluconeogenesis와 같은 간 포도당 대사에 대한 직접적인 기전 연구는 아직 부족하다고 평가하였다.

CD44를 "암에서는 glycolysis를 촉진하는 metabolic switch", 대사질환에서는 insulin resistance를 유도하는 inflammatory-metabolic regulator" 로 정의하고 있다. 특히 CD44가 HIF-1α, GLUT1, PFKFB4, LDHA/LDHB 축을 통해 glucose metabolism을 직접 조절한다는 점이 가장 중요한 발견이다. 반면 비만, 당뇨병, 지방간 등의 대사질환 조직에서 CD44가 암세포와 동일하게 OXPHOS→glycolysis 전환을 유도하는지에 대해서는 아직 명확한 증거가 부족하며, 향후 연구가 필요한 영역으로 제시하고 있다

CD44 regulates glucose metabolism in cancer cells

CD44 regulates the metabolic shift between lactate glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS) either by CD44ICD-promoted glycolysis or by regulating the ratio of lactate dehydrogenase A (LDHA) and lactate dehydrogenase B (LDHB). CD44ICD directly binds to 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 4 (PFKFB4) and promotes its expression; PFKFB4 is a key bi-functional enzyme that catalyses 6-phosphofructose (F6P) to fructose-2,6-biphosphate (F-2,6-BP) during glycolysis. CD44 regulates the ratio of LDHA and LDHB through the AMPKα/mTOR and HIF-1α signalling pathways