Surface-engineered dual drug-loaded tumor-targeted liposomal nanoparticles to overcome the therapeutic resistance in glioblastoma multiforme

1.논문 제목: Surface-engineered dual drug-loaded tumor-targeted liposomal nanoparticles to overcome the therapeutic resistance in glioblastoma multiforme

2.저자명: Ramcharan Singh Angom, Hari Krishnareddy Rachamala, Naga Malleswara Rao Nakka, Vijay Sagar Madamsetty, Paola Suarez-Meade, Beatriz I. Fernandez-Gil, Tanmay Kulkarni, Raegan M. Weil, Shamit Dutta, Enfeng Wang, Santanu Bhattacharya, Krishnendu Pal, Alfredo Quinones-Hinojosa, Debabrata Mukhopadhyay

3.Publish: Communications Medicine, March 2026

4.DOI: 10.1038/s43856-025-01279-7

5.Abstract: Glioblastoma (GBM) is the most common high-grade primary malignant brain tumor, characterized by a notably poor prognosis. Current treatments for GBM have shown limited effectiveness in improving patient survival, highlighting the urgent need for effective therapeutic strategies. Combination therapy offers significant potential in overcoming resistance by targeting multiple signaling pathways; however, it often comes with increased toxicity compared to monotherapy. Co-encapsulating multiple therapeutic agents into a tumor-targeted drug delivery platform holds promise for overcoming these limitations and improving treatment outcomes.

6.한글 초록 요약본: 본 논문은 GBM의 치료 저항성과 혈액-뇌 장벽(BBB)으로 인한 약물 전달의 한계를 극복하기 위해 종양 표적형 리포좀(Tumor-Targeted Liposome, TTL)을 개발한 연구이다. 연구진은 phospholipid, cholesterol, DSPE-(PEG)2000-OMe 및 종양 표적 펩타이드(TTP)를 이용하여 리포좀을 제작하고, 각각 everolimus, vinorelbine, rapamycin 및 이들의 병용 약물을 탑재하였다. 제작된 TTL은 GBM 종양에 선택적으로 축적되는 특성을 보였으며, 특히 everolimus + vinorelbine(TTL-EV) 및 rapamycin + vinorelbine(TTL-RV) 병용 제형이 단일 약물 제형보다 높은 항종양 효과를 나타냈다. 또한 방사선 치료와 병용했을 때 종양 성장 억제가 증가하고 생존기간이 향상되었으며, TMZ는 상대적으로 제한적인 효과를 나타냈다. RNA sequencing을 통해 DNA damage repair, cell cycle, metabolism 및 extracellular matrix와 관련된 유전자 발현 변화가 확인되었고, 특히 TTL-EV와 방사선 치료의 병용은 mTOR/MAPK signaling을 억제하여 GBM 세포의 방사선 민감성을 증가시키는 기전과 관련된 것으로 제시되었다.

7.한글 논문 요약본

7-1 Introduction: Glioblastoma(GBM)는 대표적인 고등급 악성 뇌종양으로, 침윤성, 종양 이질성 및 치료 저항성 때문에 치료가 매우 어려운 암이다. 현재 표준 치료는 수술적 절제 이후 방사선 치료와 temozolomide(TMZ)를 병용하는 방식이지만, 이러한 치료에도 불구하고 종양 재발과 치료 저항성이 빈번하게 발생한다. 특히 뇌의 blood-brain barrier(BBB)는 많은 항암제가 뇌종양 부위까지 충분히 도달하는 것을 제한하기 때문에 새로운 약물전달 전략이 필요하다. 또한 하나의 약물만 사용하는 경우 종양이 특정 signaling pathway를 우회하여 치료에 저항할 수 있기 때문에 서로 다른 기전을 가진 약물을 동시에 전달하는 병용치료가 중요한 전략으로 제시되고 있다. 그러나 단순한 병용치료는 정상 조직에 대한 약물 노출과 독성을 증가시킬 수 있다는 문제가 있다. 이에 본 연구에서는 여러 약물을 하나의 tumor-targeted liposomal nanoparticle에 동시에 탑재하여 BBB를 통과하고 GBM 종양에 선택적으로 약물을 전달하는 시스템을 개발하고자 하였다.

7-2 Method: 연구진은 phospholipid, cholesterol, DSPE-(PEG)2000-OMe를 기반으로 한 리포좀에 proprietary tumor-targeting peptide(TTP)를 표면에 도입하여 tumor-targeted liposome(TTL)을 제작하였다. 이후 리포좀에 각각 everolimus(E), vinorelbine(V), rapamycin(R)을 단독 또는 병용 형태로 탑재하여 TTL-E, TTL-V, TTL-R, TTL-EV 및 TTL-RV를 제작하였다. 먼저 세포 수준에서 리포좀의 GBM 세포 유입과 약물의 항종양 효과를 평가하고, 형광 표지 등을 이용하여 TTL이 일반적인 비표적 리포좀에 비해 GBM 조직에 얼마나 선택적으로 축적되는지 확인하였다. 이후 orthotopic GBM mouse model을 이용하여 실제 뇌종양 환경에서 TTL의 종양 표적화 및 치료 효과를 평가하였다. 치료군에서는 TTL 단독 또는 방사선 치료와의 병용 효과를 비교하였으며, 기존 GBM 치료제인 TMZ와도 치료 효과를 비교하였다. 또한 치료 후 종양 조직을 이용하여 RNA sequencing을 수행하고 차등 발현 유전자(DEG)를 분석함으로써 TTL과 방사선 치료에 의해 변화하는 molecular pathway를 확인하였다. 추가적인 mechanistic analysis를 통해 mTOR, MAPK, DNA damage repair 등 종양 성장과 방사선 저항성에 관련된 signaling pathway의 변화를 분석하였다.

7-3 Result: 연구 결과, 개발된 tumor-targeted liposome(TTL)은 GBM 종양에 선택적으로 축적되는 특성을 나타냈으며, BBB를 통과하여 뇌 내부의 종양 조직으로 약물을 전달할 수 있음을 확인하였다. 단일 약물 제형과 비교했을 때 두 가지 약물을 동시에 탑재한 TTL-EV와 TTL-RV가 더욱 강한 항종양 효과를 나타냈으며, 특히 everolimus와 vinorelbine을 함께 전달하는 TTL-EV가 중요한 치료 효과를 보였다. 또한 TTL-EV 또는 TTL-RV를 방사선 치료와 병용했을 때 단독 치료보다 종양 성장 억제가 증가하고 마우스의 생존이 향상되었다. 반면 TMZ를 이용한 치료에서는 상대적으로 제한적인 효과가 관찰되었다. 이러한 결과는 단순히 항암제를 투여하는 것보다 종양 표적 리포좀을 이용하여 서로 다른 작용기전을 가진 약물을 동시에 종양에 전달하고 방사선 치료와 병용하는 것이 치료 효과를 증가시킬 가능성을 보여준다. 분자 수준에서는 RNA sequencing을 통해 DNA damage repair, cell cycle, metabolism, extracellular matrix 등과 관련된 유전자들의 변화가 확인되었다. 특히 TTL-EV와 방사선 병용치료에서는 mTOR/MAPK signaling이 억제되고 DNA damage에 대한 종양세포의 대응 능력이 감소하는 양상이 관찰되었으며, 이러한 변화가 방사선에 대한 종양세포의 민감성을 증가시키는 데 기여하는 것으로 제시되었다. 따라서 본 연구는 BBB를 통과할 수 있는 tumor-targeted liposome을 이용한 dual-drug delivery와 radiation combination therapy가 GBM의 치료 저항성을 극복하기 위한 하나의 가능성 있는 전략임을 전임상 모델에서 제시하였다.

8.대표 Figure: