Molecular docking and dynamics reveal novel CDK6 inhibitors for targeted glioblastoma therapy
1.논문 제목: Molecular docking and dynamics reveal novel CDK6 inhibitors for targeted glioblastoma therapy.
2.저자명: Muhammad Umer Khan, Maha Munir, Hina Manzoor, Ismail Hamad, Tahir Ali Chohan, Badriyah S Alotaibi
3.Publish: 13 February 2026
5.Abstract: Glioblastoma multiform (GBM) is the most deadly type of primary CNS tumor and is linked to dysregulation of the CDK4/6 pathway, poor prognosis, and high rate of post-surgical recurrence. One practical strategy for overcoming treatment resistance in GBM is targeting CDK6. The main goal of this study was to identify new primary amine-containing compounds with specific inhibitory potential against CDK6 using in silico tools. A thorough in silico pipeline comprising ligand-based virtual screening (LBVS), molecular docking, ADMET, density functional theory (DFT) analysis, and molecular dynamics (MD) simulation was used in this investigation. First, molecular docking against CDK6 was performed on 109 bioactive compounds that had been screened using ligand-based virtual screening (LBVS). According to the docking analysis, 48 compounds exhibited more favorable Glide docking scores than the reference compound CCL (− 11.174 kcal·mol⁻¹), among which compound 21 showed the most favorable score (− 12.811 kcal·mol⁻¹). Additionally, the interaction study demonstrated that the target selectivity of compound 21 was improved by preferential interactions to the polar residues Lys43 and His100. Compound 21 satisfied Lipinski’s rule of five (LRo5) and exhibited a favorable predicted toxicity profile, along with predicted blood–brain barrier (BBB) permeability, based on analysis using the SwissADME online tool. Through the demonstration of the stability, moderate reactivity, and minimal off-target potential of compound 21, Density Functional Theory (DFT) studies provided additional validation for its electrical characteristics. Further molecular dynamics simulation straddling 250ns confirmed the stability and flexibility of compound 21. These findings demonstrated compound 21 as a predicted lead and it could serve as a potential therapeutic agent targeting CDK6 in GBM treatment. However, in vitro and in vivo studies are required for the further clinical application of compound 21.
6.한글 초록 요약본: 교모세포종(Glioblastoma multiforme, GBM)은 원발성 중추신경계(CNS) 종양 중 가장 치명적인 유형으로, CDK4/6 신호전달 경로의 조절 이상, 불량한 예후 및 높은 수술 후 재발률과 관련이 있음. GBM의 치료 저항성을 극복하기 위한 전략 중 하나는 CDK6을 표적으로 하는 것임. 본 연구는 in silico 분석 기법을 활용하여 CDK6에 대한 선택적 억제 가능성을 가진 새로운 1차 아민(primary amine) 함유 화합물을 발굴하는 것을 목적으로 함. 이를 위해 리간드 기반 가상 스크리닝(Ligand-Based Virtual Screening, LBVS), 분자 도킹(molecular docking), ADMET 분석, 밀도범함수이론(Density Functional Theory, DFT) 분석 및 분자동역학(Molecular Dynamics, MD) 시뮬레이션을 포함하는 통합 in silico 분석 파이프라인을 수행함. 먼저 LBVS를 통해 선별된 109종의 생리활성 화합물을 대상으로 CDK6과의 분자 도킹 분석을 수행함. 그 결과, 48종의 화합물이 기준 화합물인 CCL(−11.174 kcal/mol)보다 우수한 Glide docking score를 나타냈으며, 이 중 화합물 21(compound 21)이 −12.811 kcal/mol로 가장 우수한 도킹 점수를 보임. 또한 분자 상호작용 분석 결과, 화합물 21은 CDK6의 극성 아미노산 잔기인 Lys43 및 His100과 우선적으로 상호작용하여 표적 선택성이 향상될 가능성을 보임. SwissADME를 활용한 분석에서는 화합물 21이 Lipinski의 5가지 규칙(Lipinski's Rule of Five, LRo5)을 충족하였으며, 양호한 독성 예측 프로파일과 혈액뇌장벽(Blood–Brain Barrier, BBB) 투과 가능성을 나타냄. DFT 분석에서는 화합물 21의 전자적 특성을 평가하였으며, 분자 안정성, 적절한 반응성 및 낮은 비표적 결합 가능성을 확인함. 추가로 250 ns 동안 수행한 MD 시뮬레이션을 통해 화합물 21의 구조적 안정성과 유연성을 확인함. 이러한 결과를 종합하면, 화합물 21은 CDK6을 표적으로 하는 GBM 치료제 개발에서 유망한 선도화합물(lead compound) 후보로 평가됨. 다만, 본 연구 결과는 in silico 분석에 기반한 예측 결과이므로, 실제 CDK6 억제 활성 및 GBM 치료 효과를 검증하기 위한 추가적인 in vitro 및 in vivo 연구가 필요함.
7.한글 논문 요약본
7-1 Introduction: 교모세포종(Glioblastoma multiforme, GBM)은 높은 침습성과 재발률, 치료 저항성으로 인해 예후가 불량한 악성 뇌종양임. GBM 환자의 약 80%에서 CDK4/6-Rb 신호전달 경로의 조절 이상이 관찰되며, 이는 비정상적인 세포주기 진행 및 종양 증식과 관련이 있음. 기존 CDK4/6 억제제는 다른 암종에서 치료 효과가 확인되었으나, GBM에서는 혈액뇌장벽(Blood–Brain Barrier, BBB), 종양 이질성 및 약물 저항성으로 인해 임상적 효과가 제한적임. 이에 본 연구에서는 CDK6을 표적으로 하는 새로운 1차 아민(primary amine) 함유 저분자 억제제 후보를 발굴하고, 다양한 in silico 분석을 통해 결합 특성, 약물 적합성 및 구조적 안정성을 평가하고자 함.
7-2 Method: CDK6 단백질의 결정 구조(PDB ID: 6OQO)를 활용하였으며, 공결정 리간드(CCL)를 기준 화합물로 설정함.
- Ligand-Based Virtual Screening (LBVS): SwissSimilarity 및 ChEMBL 라이브러리를 활용하여 CCL과 구조적으로 유사한 400종의 화합물을 확보하고, 유사도 60% 이상인 109종을 선별함.
- Molecular Docking: Schrödinger Glide의 Extra Precision(XP) 모드를 이용하여 CDK6과 후보 화합물 간 결합 점수 및 주요 아미노산 잔기와의 상호작용을 분석함. SIFT 분석을 통해 주요 결합 잔기와 상호작용 패턴을 추가 평가함.
- ADMET 및 독성 예측: SwissADME와 StopTox를 활용하여 약물 유사성, BBB 투과성, 흡수 특성 및 급성 독성을 평가함.
- Density Functional Theory (DFT): HOMO-LUMO 에너지 차이 및 분자 정전기적 전위(MESP)를 분석하여 후보 화합물의 전자적 안정성과 반응성을 평가함.
- Molecular Dynamics (MD): Desmond를 이용한 250 ns 시뮬레이션을 수행하고, RMSD, RMSF, Rg, 수소결합 및 SASA 등을 분석하여 복합체의 동적 안정성을 평가함. 추가로 MM-GBSA를 통해 결합 자유에너지를 계산함.
7-3 Result:
① Molecular Docking 및 결합 상호작용
109종의 화합물 중 48종이 기준 화합물 CCL(−11.174 kcal/mol)보다 우수한 도킹 점수를 나타냄. 이 중 Compound 21(CHEMBL3656631)이 −12.811 kcal/mol로 가장 우수한 결과를 보였으며, Lys43, His100, Val101, Asp104 등 CDK6의 주요 잔기와 상호작용하는 것으로 확인됨. 특히 Lys43 및 His100과의 상호작용은 CDK6에 대한 선택적 결합 가능성을 뒷받침하는 것으로 해석됨.
② ADMET 및 독성 예측
Compound 21은 Lipinski's Rule of Five를 충족하였으며, 높은 위장관 흡수율과 BBB 투과 가능성이 예측됨. 또한 다른 상위 후보와 비교하여 양호한 용해도 및 합성 용이성을 나타냄. 독성 예측에서는 흡입·피부 독성 및 안구 자극 위험이 낮은 것으로 평가되었으나, 급성 경구 독성 가능성이 예측됨.
③ DFT 분석
Compound 21의 HOMO-LUMO 에너지 차이는 4.21 eV로 CCL(3.44 eV)보다 높게 나타나 상대적으로 우수한 전자적 안정성을 보임. 또한 MESP 분석을 통해 특정 작용기 주변의 전하 분포와 CDK6 결합 부위 간 유리한 정전기적 상호작용 가능성을 확인함.
④ MD Simulation 및 MM-GBSA 분석
250 ns MD 시뮬레이션에서 Compound 21-CDK6 복합체는 약 50 ns 이후 안정화되는 경향을 보였으며, 리간드 RMSD는 1.0–3.0 Å 범위를 유지함. RMSF, Rg 및 SASA 분석에서도 CCL 대비 상대적으로 안정적인 구조적 특성이 관찰됨. MM-GBSA 분석 결과, Compound 21의 결합 자유에너지는 −35.6127 kcal/mol로 CCL(−7.7748 kcal/mol)보다 유리하게 나타나 높은 결합 안정성 가능성을 뒷받침함.
7-4 Conclusion: 본 연구에서는 LBVS, molecular docking, ADMET, DFT 및 MD simulation을 통합적으로 활용하여 Compound 21을 새로운 CDK6 억제제의 유망한 선도화합물(lead compound) 후보로 제시함. Compound 21은 기준 화합물 대비 우수한 도킹 점수, 주요 아미노산 잔기와의 안정적인 상호작용, BBB 투과 가능성 및 양호한 전자적·동적 안정성을 나타냄. 이러한 결과는 GBM 치료를 위한 CDK6 표적 저분자 억제제 개발 가능성을 시사함. 다만, 본 연구는 전적으로 in silico 예측에 기반하므로 실제 CDK6 억제 활성, 표적 선택성, 항종양 효과 및 안전성은 검증되지 않음. 향후 in vitro 및 in vivo 실험을 통한 활성 검증과 구조-활성 상관관계(SAR) 분석을 통한 후보 화합물 최적화가 필요함.
8.대표 Figure:
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