Peritumoral Edema in Gliomas: A Review of Mechanisms and Management

Kazufumi Ohmura 1,2     , Hiroyuki Tomita 1,3,*    and Akira Hara 1

Biomedicines 2023, 11(10), 2731; https://doi.org/10.3390/biomedicines11102731 Submission received: 31 July 2023 / Revised: 29 September 2023 / Accepted: 6 October 2023 / Published: 9 October 2023 (This article belongs to the Special Issue Gliomas: Signaling Pathways, Molecular Mechanisms and Therapeutic Approaches)

Abstract: Treating malignant glioma is challenging owing to its highly invasive potential in healthy brain tissue and the formation of intense surrounding edema. Peritumoral edema in gliomas can lead to severe symptoms including neurological dysfunction and brain herniation. For the past 50 years, the standard treatment for peritumoral edema has been steroid therapy. However, the discovery of cerebral lymphatic vessels a decade ago prompted a re-evaluation of the mechanisms involved in brain fluid regulation and the formation of cerebral edema. This review aimed to describe the clinical features of peritumoral edema in gliomas. The mechanisms currently known to cause glioma-related edema are summarized, the limitations in current cerebral edema therapies are discussed, and the prospects for future cerebral edema therapies are presented. Further research concerning edema surrounding gliomas is needed to enhance patient prognosis and improve treatment efficacy.

Keywords: aquaporin; blood–brain barrier; edema; glioma; vascular endothelial growth factor

악성 신경교종(malignant glioma)의 치료의 어려움

: 정상 뇌조직으로의 매우 높은 침윤성(invasive potential) 과 강한 주변부 부종(surrounding edema) 형성 때문

신경교종에서 발생하는 종양 주위 부종(peritumoral edema)의 임상적 영향

: 신경학적 기능장애(neurological dysfunction) 및 뇌탈출(brain herniation) 을 포함한 심각한 증상을 유발

지난 50년 동안 종양 주위 부종의 표준 치료: 스테로이드 치료(steroid therapy) 새로운 개념 변화

: 약 10년 전 뇌 림프관(cerebral lymphatic vessels) 의 발견으로 인해, 뇌 내 체액 조절과 뇌부종 형성 기전에 대한 기존 개념이 다시 재평가됨.

본 종설(review)의 목적

: 신경교종에서 나타나는 종양 주위 부종의 임상적 특징을 설명하는 것

: 현재 알려진 신경교종 관련 부종 발생 기전을 요약

: 기존 뇌부종 치료법의 한계를 논의

: 향후 뇌부종 치료의 전망을 제시

그림 3. 교종 주변 부종(peri-glioma edema) 형성 기전

교종(glioma)은 주변 조직에 현저한 부종을 유발합니다.

이 과정의 기전은 다음과 같은 단계들을 포함합니다.

(1) 혈관 투과성 인자의 분비 (Release of vascular permeability factors)

VEGF와 기질 금속단백분해효소(matrix metalloproteinases, MMPs) 와 같은 혈관 투과성 인자가 분비되어, BBB를 쉽게 통과할 수 있는 체액이 뇌 조직 안으로 유입되고 축적됩니다. 그 결과 체액이 고이게(fluid pooling) 됩니다.

(2) 종양 혈관신생 (Tumor angiogenesis)

종양 증식에 따라 종양 혈관신생이 발생하며, 이로 인해 기능적인 BBB가 없는 비정상적인 종양 혈관이 형성됩니다. 이러한 종양 혈관은 tight junction 단백질 과 기능적 세포접착 분자(adhesion molecules) 의 발현이 감소되어 있습니다.

그 결과 혈장이 세포외 공간(extracellular space)으로 쉽게 유출될 수 있으며, 이는 부종 형성으로 이어집니다.

(3) 아쿠아포린-4(AQP4)의 과발현 (Overexpression of aquaporin 4)

교종에서는 AQP4 발현이 증가하며, 이는 체액 저류(fluid retention) 및 이후의 부종 형성에 기여합니다.

AQP4는 뇌 실질(brain parenchyma) 안팎의 수분 이동(water flux)을 조절하는 역할을 합니다. 그러나 AQP4가 정확히 어떤 기전으로 부종 형성에 관여하는지는 아직 명확히 밝혀지지 않았습니다.

(4) 혈관주위 교종 침윤 (Perivascular glioma invasion)

교종의 혈관주위 침윤은 뇌의 정상적인 체액 배출 경로인 글림프계(glymphatic system) 또는 혈관벽내 동맥주위 배출(intramural periarterial drainage, IPAD) 을 방해할 수 있습니다.

이로 인해 체액 배출이 저하되어 부종 형성이 악화될 가능성이 있습니다.

약어:

• BBB: 혈액-뇌 장벽 (blood–brain barrier)

• VEGF: 혈관내피성장인자 (vascular endothelial growth factor)