NRF2: KEAPing Tumors Protected
- 3월 3일
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Pillai R, Hayashi M, Zavitsanou AM, Papagiannakopoulos T
Cancer Discov. 2022 Mar 1;12(3):625-643.
doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0922.
The Kelch-like ECH-associated protein 1 (KEAP1)/nuclear factor erythroid 2– related factor 2 (NRF2) pathway plays a physiologic protective role against xenobiotics and reactive oxygen species. However, activation of NRF2 provides a powerful selective advantage for tumors by rewiring metabolism to enhance proliferation, suppress various forms of stress, and promote immune evasion. Genetic, epigenetic, and posttranslational alterations that activate the KEAP1/NRF2 pathway are found in multiple solid tumors. Emerging clinical data highlight that alterations in this pathway result in resistance to multiple therapies. Here, we provide an overview of how dysregulation of the KEAP1/NRF2 pathway in cancer contributes to several hallmarks of cancer that promote tumorigenesis and lead to treatment resistance.
Significance: Alterations in the KEAP1/NRF2 pathway are found in multiple cancer types. Activation of NRF2 leads to metabolic rewiring of tumors that promote tumor initiation and progression. Here we present the known alterations that lead to NRF2 activation in cancer, the mechanisms in which NRF2 activation promotes tumors, and the therapeutic implications of NRF2 activation
KEAP1(Kelch-like ECH-associated protein 1)/NRF2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2) 경로는 생체 이물질과 활성산소종(ROS)에 대해 생리적 보호역할을 수행하고 있음. NRF2의 활성화는 대사를 재편성하여 증식을 촉진하고, 다양한 형태의 스트레스를 억제하며 면역회피를 유도하여 조양의 강력한 선택적 생존 우위를 유도함. KEAP1/NRF2 경로를 활성화하는 유전적, 후성유전학적 변형은 다양한 고형암에서 발견되며 해당 논문에서는 KEAP/NRF2 경로의 조절 이상이 종양형성을 촉진하고 치료 저항성을 유발하는 암의 여러 특징에 어떻게 기여하는지 확인 하였음. 본 연구에서는 암에서 NRF2 활성화를 유발하는 변이 및 NRF2 활성화가 종양을 촉진하는 메커니즘 등을 제시함.
1. Introduction
- KEAP1/NRF2 경로는 ROS와 독소로부터 세포를 보호하지만 암에서 활성화 되면 대사 리프로그래밍, 스트레스 억제 등을 통해 종양의 생존 우위를 유도함.
2. KEAP1/NRF2의 생리적 활성화와 암에서의 조절 이상
- NRF2는 7개 Neh 도메인으로 구성되며, KEAP1의 Kelch 도메인이 Neh2의 ETGE/DLG 모티프에 결합하여 CUL3-E3 리가제를 통해 NRF2를 분해함. KEAP1의 핵심 시스테인(C151, C273, C288 등)이 ROS/친전자체에 의해 변형되면 NRF2가 핵으로 진입하여 ARE 표적 유전자를 활성화 함.
암에서의 활성화 메커니즘:
· KEAP1 LOF 돌연변이 / NRF2 GOF 돌연변이 (상호 배타적)
· NFE2L2 exon 2 스킵핑 → Neh2 없는 NRF2 생성 → 구성적 활성화
· KEAP1 프로모터 과메틸화 (NSCLC의 47%에서 관찰)
· KRAS, BRAF, MYC 등 종양 유전자에 의한 NRF2 전사 증가
· TCA 대사산물(fumarate, itaconate)에 의한 KEAP1 공유결합 변형
· p62, PALB2, BRCA1, p21 등에 의한 KEAP1 경쟁적 결합
· miRNA(miR-200a, miR-421 등)에 의한 KEAP1/NRF2 조절
3. 종양 형성에서 NRF2의 역할
- NRF2 활성화는 단독으로 종양을 유발하지 않지만, KRAS 등 종양 유전자와 결합하면 강력한 종양 촉진 인자가 됨. 마우스 모델에서 KEAP1 결실은 Kras 폐암의 성장과 악성도를 증가시킴. 흡연자에서 NRF2는 초기에 발암물질로부터 세포를 보호하지만, KRAS 돌연변이 이후에는 종양 성장을 지원하는 방향으로 전환됨. 또한 NRF2는 HO1 유도를 통해 BACH1을 안정화시켜 폐암 전이를 촉진함.
4. NRF2에 의한 대사 재프로그래밍
- 산화환원 대사: NRF2는 GCLC/GCLM(GSH 합성), 글루타티온 환원효소, 티오레독신 환원효소를 전사 조절하여 항산화 능력을 강화함. PPP 효소(G6PD, 6PGD, TKT, TALDO1)를 통해 NADPH 생산도 증가시킴.
- 아미노산 대사 취약점: NRF2는 xCT antiporter(SLC7A11)를 통해 시스틴을 흡수하는 대신 글루타메이트를 방출함. 이로 인해 암세포는 외부 글루타민에 의존하게 되어 치료적 취약점이 됨.
- 자가포식: p62가 mTORC1에 의해 Ser349 인산화 → KEAP1에 고친화력 결합 → KEAP1-p62 자가포식 분해 → NRF2 장기 활성화. p62-NRF2 양성 피드백 루프가 방광암, 간세포암에서 종양 형성을 촉진.
- Fe2+/Heme 대사: NRF2는 Heme 합성(ABCB6, FECH)과 분해(HO1)를 모두 조절함. Heme 대사 부산물인 빌리루빈은 면역억제 기능을 가지며 MHC II 발현 억제, CD8+ T세포 사멸을 유도함. 또한 NRF2는 페리틴(FTL/FTH1) 및 ferroportin 1을 통해 자유 철 농도를 조절하여 페롭토시스(ferroptosis)를 억제함.
5. 치료 저항성에서 KEAP1/NRF2의 역할
- 항암제/방사선 저항성: NRF2 과활성 암세포는 NQO1, GST 등 Phase II 효소로 cisplatin을 GSH와 결합시키고, MRP4/MRP5로 배출함. 5-FU, 젬시타빈, 사이타라빈도 ABC 수송체에 의해 배출됨. 방사선 저항성은 방사선 유도 ROS를 NRF2 항산화 경로가 억제하는 방식으로 나타남.
- 표적치료 저항성: KEAP1 LOF는 MEK 억제제(trametinib), BRAF 억제제(vemurafenib), EGFR/ALK 억제제, KRAS^G12C 억제제(sotorasib) 등 다양한 표적치료에 대한 저항성을 유발함.
면역치료 저항성: KEAP1/NRF2 돌연변이는 면역관문억제제에서도 불량한 생존율과 연관되어 있음. 높은 종양 돌연변이 및 PD-L1 발현과 공존하지만 오히려 불량한 결과를 보여, NRF2의 면역억제 효과가 이를 상쇄하는 것으로 해석됨. 메커니즘으로는 NK/B/T세포 감소, 종양의 글루타민/글루코스 소비로 인한 영양 경쟁, 항산화 증가에 의한 수지상세포/T세포 기능 억제, IL33/IL11 분비를 통한 M2 대식세포 촉진, IFNγ 유도 페롭토시스 회피(xCT 상향조절) 등이 있음.
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