Nanoparticles hijack calvarial immune cells for CNS drug delivery and stroke therapy
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Cell, Vol. 189, pp. 1341–1355, March 5, 2026
Gao X, Liu X, Wang N et al.
초록
The rapid accessibility of calvarial immune cells to the brain, in principle, may offer transformative opportunities for overcoming drug delivery barriers in central nervous system (CNS) disorders. Here, we hijacked calvarial immune cells using drug-loaded nanoparticles (NPs) and leveraged their unique migration mechanism through skull-meninges microchannels to bypass the blood-brain barrier (BBB) for CNS drug delivery. We constructed NP-loaded immune cells in situ via intracalvariosseous (ICO) injection, validated their prompt migration in response to CNS perturbation, and targeted therapeutic delivery to CNS lesions. Compared with conventional delivery approaches, this strategy achieved promising therapeutic efficacy in improving both short- and long-term outcomes in preclinical stroke models. Our prospective clinical trial further supports the translational feasibility of ICO immune access in treating malignant stroke. These findings establish skull-based delivery as a promising, clinically translatable route for CNS drug delivery and highlight immune-assisted transport as a potentially transformative strategy for improving therapeutic outcomes in neurological disorders.
1. 연구 배경 및 필요성
중추신경계(CNS) 질환 치료제 개발은 임상시험에서 높은 실패율을 보이고 있으며, 이는 혈액-뇌 장벽(BBB, Blood-Brain Barrier)에 의한 약물 투과 제한에 크게 기인함. 대부분의 치료제는 BBB를 통과하지 못하여 뇌 내 약물 농도가 치료 역치에 미치지 못하며, 전신 투여 시 표적 특이성의 결여로 인해 심각한 부작용이 수반되는 경우가 많음
이를 극복하기 위한 면역세포 기반 약물 전달 전략이 주목받고 있음. 면역세포는 선천적으로 BBB를 통과하고 병변 부위에 집적하는 능력을 보유하고 있어 약물 운반체로서 잠재력이 크다고 할 수 있음. 그러나 기존 전략은 세포를 체외(ex vivo)에서 약물과 결합한 후 전신 투여하는 방식에 의존하였으며, 다음과 같은 한계를 가짐.
· 전신 순환 과정에서의 광범위한 표적 외 분포(off-target distribution)
· BBB 상의 백혈구 부착 분자 발현 저하에 따른 낮은 뇌 침투 효율
· 대량 세포 투여에 따른 이식편-대-숙주 질환(GvHD) 및 면역 거부 위험
· 체외 조작의 높은 기술적 복잡성 및 확장성 한계
2. 연구목적
본 연구는 두개골 골수(calvarial bone marrow)에 상주하는 면역세포의 고유한 이동 기전, 두개골-뇌막 미세채널(Skull-Meninges Microchannels, SMC)을 경유한 CNS 지향성 이동을 약물 전달에 활용함. 뇌 병변 발생 시 뇌척수액(CSF)에 포함된 병변 특이적 신호 분자가 SMC를 통해 두개골 골수 면역세포와 직접 접촉하고, 이를 통해 해당 세포들이 chemotaxis에 의해 뇌 병변으로 신속히 이동함이 선행 연구에 의해 밝혀진 바 있음. 본 연구는 이 생리적 경로를 치료 목적으로 활용하기 위해, 약물을 탑재한 알부민 나노입자(NP)를 두개골 골수강 내 직접 주사(Intracalvariosseous injection, ICO)하여 골수 면역세포를 in situ에서 약물 운반체로 전환시키는 전략을 진행함.
3. 주요 결과
1. 나노입자의 두개골 면역세포 표적화
· 알부민 나노입자(NP)를 두개골 골수 내 주사(ICO, intracalvariosseous injection)
· 주사 2시간 후 유세포 분석 결과: 골수 호중구의 29.7%, Ly6C⁺ 단핵구의 49.4%가 NP를 흡수
· 반면 정맥주사 시에는 각각 12.6%, 8.3%에 불과 → ICO 경로의 월등한 표적 효율
· 뇌 염증(LPS 모델) 상태에서는 흡수율이 각각 70.1%, 76.1%까지 상승
2. 두개골-뇌막 채널을 통한 CNS 이동
· Skull light sheet 이미징으로 NP를 탑재한 Gr1⁺ 면역세포가 미세채널을 따라 이동하는 것을 직접 시각화
· 염증 상태에서 채널 내 세포 밀도 및 분포가 유의미하게 증가
· 대부분 혈관 주위 공간(perivascular space)을 통해 뇌막으로 이동
3. CNS 병변으로의 표적 전달
· 뇌졸중(MCAO) 모델에서 NP와 Gr1⁺ 세포 모두 병변 쪽(동측) 대뇌피질에 집중적으로 축적
· 반대편(건측) 대비 유의미하게 높은 NP 농도 확인
· NP를 탑재한 호중구가 뉴런에 직접 접촉하고, NP가 뉴런 내부로 전달되는 현상 관찰
4. 급성 뇌졸중 치료 효과
· 약물: 나리네타이드(NA1, Tat-NR2B9c) — 임상 3상 시험 중인 신경보호제
· ICO 경로로 정맥주사 용량의 1/15만 사용해도 정맥주사보다 우월한 효과 달성
o 경색 용적 추가 26.7% 감소
o 뇌부종 완화
o 4.5시간 지연 투여에도 유의미한 효과 (정맥주사는 효과 없음)
· 28일 장기 추적: 뇌 위축 억제, 백질 보존(DTI), 생존율 향상
· 행동 평가: 감각운동 기능, 공간 기억, 물체 인식 능력 모두 유의미하게 개선
5. 임상시험 (SOLUTION Trial)
· 대상: 악성 중대뇌동맥 경색(mMCAI) 환자 20명 (2023년 4월~11월)
· 설계: 무작위 대조 공개 시험, ICO 그룹(10명) vs 최선 의학치료(BMT, 10명)
· 결과:
o 시술 성공률 100% (내판 천공, 약물 누출 등 합병증 없음)
o 시술 시간: 초회 평균 32분, 이후 22분으로 단축
o 안전성: 두 군 간 주요 부작용 유의미한 차이 없음
o 탐색적 효능: ICO 그룹에서 14일째 NIHSS 점수 개선 경향 관찰 (60% vs 10%, p=0.057)
(A) Lightsheet images of the optically cleared calvaria show different responses of the calvarial myeloid cells in LPS-treated mice or sham control. In LPS-treated mice, the calvarial myeloid cells demonstrate massive migration through the microchannels. In sham control, the migration is occasional.
(B and C) Statistics of the distribution density (B) and distribution proportion (C) of Gr1+ signals along the microchannels. n = 6–8 technical replicates from 4 biological replicates for each group. Data are mean ± SD. Unpaired t test. ∗∗∗p < 0.001.
(D) Representative image of the optically cleared calvaria shows Gr1+ cells delivered NPs toward CNS through the microchannels.
(E) Extended orthogonal views of the NP-loaded Gr1+ cells migrating through the perivascular space of skull-meninges microchannels.
(F) Colocalization analysis between NPs and Gr1+ cells along the channels. Thresholded Manders’ correlation coefficients are shown among groups. n = 7–9 technical replicates for each group. Data are mean ± SD.
(G) Representative TEM images of the NP-loaded bone marrow cells migrating through the perivascular space of skull-meninges microchannels.
(H and I) Representative image (H) and magnified view (I) showing the presence of NP-loaded Gr1+ cells in the dura. The white arrows indicate the Gr1+ cells co-stained with FITC-labeled albumin NPs.
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