Increased CSF drainage by non-invasive manipulation of cervical lymphatics
- 이은엽
- 1일 전
- 5분 분량
Jin, H., Yoon, JH., Hong, S.P. et al. Nature (2025).

Abstract
Cerebrospinal fluid (CSF) in the subarachnoid space around the brain drains to lymph nodes in the neck, but the connections and regulation have been challenging to identify1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24. Here we used fluorescent tracers in Prox1–GFP lymphatic reporter mice to map the pathway of CSF outflow through lymphatics to superficial cervical lymph nodes. CSF entered initial lymphatics in the meninges at the skull base and continued through extracranial periorbital, olfactory, nasopharyngeal and hard palate lymphatics, and then through smooth muscle-covered superficial cervical lymphatics to submandibular lymph nodes. Tracer studies in adult mice revealed that a substantial amount of total CSF outflow to the neck drained to superficial cervical lymph nodes. However, aged mice had fewer lymphatics in the nasal mucosa and hard palate and reduced CSF outflow to cervical lymph nodes. Superficial cervical lymphatics in aged mice had increased endothelial cell expression of Nos3, encoding endothelial nitric oxide synthase (eNOS), but had less eNOS protein and impaired nitric oxide signalling. Manipulation of superficial cervical lymphatics through intact skin by a force-regulated mechanical device doubled CSF outflow and corrected drainage impairment in aged mice. This manipulation increased CSF outflow by compressing superficial cervical lymphatics while having little effect on their normal spontaneous contractions. Overall, the findings highlight the importance of superficial cervical lymphatics for CSF outflow and the potential for reversing CSF drainage impairment by non-invasive mechanical stimulation.
한글 초록 요약
뇌를 둘러싼 지주막하 공간의 뇌척수액(CSF)은 목의 림프절로 배출되지만, 이러한 연결 구조와 조절 기전은 그동안 명확히 밝혀지지 않았다. 연구진은 Prox1–GFP 림프관 리포터 마우스에서 형광 추적자를 사용하여, 뇌척수액(CSF)이 림프계를 통해 얕은 경부 림프절로 배출되는 경로를 시각화하였다. 뇌척수액(CSF)은 두개저 수막의 초기 림프관에 진입한 후, 두개 외부의 안와 주위, 후각, 비인두, 경구개 림프관을 거쳐, 평활근으로 덮인 얕은 경부 림프관을 통해 턱밑 림프절로 배출된다. 성체 마우스를 대상으로 한 추적자 연구 결과, 목 부위로 배출되는 전체 뇌척수액(CSF) 중 상당 부분이 얕은 경부 림프절로 유입된다는 사실이 밝혀졌다. 그러나 나이가 든 마우스에서는 비강 점막과 경구개 부위의 림프관 수가 감소하고, 경부 림프절로의 뇌척수액(CSF) 배출도 줄어들었다. 노화된 마우스의 얕은 경부 림프관에서는 내피세포가 내피 산화질소 합성효소(eNOS)를 암호화하는 Nos3 유전자의 발현이 증가했지만, 실제 eNOS 단백질 양은 적었고, 산화질소 신호 전달 기능이 손상되어 있었다. 피부를 통해 힘 조절이 가능한 기계 장치를 사용하여 얕은 경부 림프관을 자극한 결과, 뇌척수액(CSF) 배출량이 두 배로 증가했고, 노화된 마우스에서 배출 장애가 개선되었다. 이 자극은 얕은 경부 림프관을 압박하여 CSF 배출을 증가시켰으나, 림프관의 정상적인 자발적 수축에는 거의 영향을 미치지 않았다. 전반적으로 이 연구 결과는 CSF 배출에 있어 얕은 경부 림프관의 중요성을 강조하며, 비침습적인 기계적 자극을 통해 CSF 배출 장애를 회복할 가능성을 시사한다.
한글 논문 요약
뇌척수액(CSF)이 경막 림프관을 거쳐 얕은 경부 림프관(superficial cervical lymphatics, scLV)을 통해 턱밑 림프절로 배출되는 경로를 밝혀냈다. 나이 든 마우스에서는 상류 림프관이 위축되고 CSF 배출이 감소했으나, scLV의 수축 기능은 유지되었다. 이를 바탕으로 피부를 통한 비침습적 기계적 자극으로 scLV를 압박하여 CSF 배출을 두 배로 증가시키고, 노화로 인한 배출 장애를 효과적으로 교정할 수 있음을 입증하였다. 이 결과는 CSF 배출 조절을 통한 신경계 질환 치료 가능성을 제시한다.
마우스 목 부위의 얕은 경부 림프관(scLV)은 턱밑 및 부속 턱밑 림프절로, 깊은 경부 림프관(dcLV)은 깊은 경부 림프절로 배출된다. CSF는 두 림프절 군으로 거의 반반씩 배출되며, 경로가 막히면 다른 림프관을 통해 보상 배출이 가능하다. 영장류에서도 유사한 배출 경로가 확인되었다. 턱밑 림프절에는 주요한 3~4개의 림프관 줄기가 있고, 이 중 scLV-1과 scLV-2가 CSF 배출에 주로 관여한다. 이 두 림프관은 평활근으로 둘러싸여 있어 수축을 통해 림프액을 이동시키며, 성체 마우스에서 정상적으로 수축하는 것으로 확인되었다.
마우스 Prox1–GFP 모델에서 SAS(거미막하강) cisterna magna에 TMR–dextran, FluoSpheres, Qdots를 주입해 scLV-1과 scLV-2의 상류 림프관 경로를 확인했다. 영장류에서도 비슷한 경로가 확인되었으며, 인도시아닌그린 주입 실험에서 경부와 얼굴 부위의 림프관들이 확인되었다.
Prox1–GFP 마우스에 AAV9–mVEGF-C–mCherry를 이용해 VEGF-C를 과발현 시켰을 때, 비강 점막, 경구개, 두개내 경막 림프관 등이 확장되었지만, scLV는 변화가 없었다. 이는 VEGF-C–VEGFR3 신호가 상류 림프관 확장에 영향을 주지만, scLV의 주요 줄기는 변하지 않는다는 의미다.
한편, 이하선 림프절(parotid lymph node)은 SAS에서 배출되는 림프를 받지 않고, 얼굴 피부에서 배출되는 림프를 받는 것으로 밝혀졌다.
뇌척수액(CSF)의 림프관을 통한 배출은 나이가 들면서 감소한다. 특히, 깊은 경부 림프절로의 CSF 배출 감소가 여러 연구에서 확인되었다. 본 연구에서는 나이 든 생쥐보다 CSF 배출이 약 30% 감소함을 발견했다. 이를 원인 분석하기 위해 나이 든 생쥐와 젊은 생쥐의 상부 경부 림프관(scLV 경로)의 림프관 크기와 양을 비교했다. 나이 든 생쥐에서는 코 점막의 VEGFR3+ 림프관 네트워크가 약 80%, 경구개 림프관은 12% 더 컸다. 경구개의 림프관 판막 수는 43~71% 줄어들었다. 하지만 scLV-1과 scLV-2 림프관에서는 지름, 림팡기온 길이, 평활근(αSMA+) 분포가 젊은 생쥐와 비슷했다. 다만 판막 주변 평활근 분포는 5.7% 감소했다. scLV-1의 자발적 수축과 이완은 나이 든 생쥐와 젊은 생쥐 간 차이가 없었고, 직경, 수축 강도, 수축 빈도 등도 비슷했다. 또한 압력 변화와 α1-아드레날린 작용제에 대한 반응도 동일했다. 그러나 NO(일산화질소) 공급자에 대한 반응은 나이 든 생쥐에서 감소해, NO 합성 및 신호 전달 기능 장애를 시사했다. 그럼에도 불구하고 자발적 수축에는 차이가 없어 CSF 펌핑 기능은 유지되는 것으로 나타났다.
결론적으로, 나이가 들면서 코 점막 림프관 감소와 NO 신호 이상 등 변화가 있었으나, 상부 경부 림프관(scLV-1, scLV-2) 자체의 구조적 변화와 수축 기능은 거의 유지되었다.
연구진은 노화로 인해 감소한 뇌척수액CSD) 배출을 회복하기쉬해, 머리와 목 표면에 위치해 접근이 쉬운 두 경부 림프관(scLV기계적 자극 방법: 조절 가능한 힘(저강도 0.01–0.02 kgf, 고강도 0.04–0.08 kgf)의 기계적 자극기를 사용해, 안구 주변, 코 옆면, 그리고 scLV-1과 scLV-2 경로를 따라 자극을 가했다.
결과:
저강도 자극 시, scLV-1과 scLV-2 내 CSF 추적자(TMR–dextran) 농도가 2.3배 증가했고, 경부 림프절로의 배출도 3배 증가했다.
고강도 자극은 림프관 수축과 추적자 감소를 유발해 배출이 오히려 줄었다.
뇌실 내에서 주입 후 저강도 자극 시, CSF 배출량이 약 23% 증가하여 단순히 림프관 내 림프 이동뿐 아니라 실제 CSF 제거가 촉진됨을 확인했다.
자극 후 림프관 직경과 수축 진폭이 일시적으로 증가했으나, 수축 빈도 등 다른 수축 관련 지표에는 변화가 없었다.
지속 효과: 4일간 매일 20분씩 반복 자극해도 림프관 자발적 수축에는 변화가 없었으며, 자극에 의한 CSF 배출 증가는 지속되었다.
기전: 질소산화물(NO) 합성 억제제(l-NAME) 투여 시 림프관 수축과 자극 후 CSF 배출 증가가 감소해, NO 신호가 자발적 수축과 자극 효과에 기여함을 시사했다.
노화 동물 적용: 나이 든 생쥐(87–105주령)에서도 동일한 저강도 자극으로 CSF 배출이 2.8~4.7배 증가해, 나이로 인한 CSF 배출 감소를 효과적으로 회복시켰다.
결론: 피부를 통한 비침습적 기계적 자극으로 경부 림프관의 CSF 배출을 크게 늘릴 수 있으며, 노화로 인한 CSF 배출 저하를 되돌릴 수 있다. 이는 신경계 질환 환자의 CSF 배출 장애 치료에 적용 가능성을 제시한다.
노화와 일부 신경 질환에서 뇌척수액(CSF) 배출이 줄어들지만, 얼굴과 목 피부를 통한 비침습적 기계적 자극으로 CSF 배출을 효과적으로 증가시킬 수 있다는 연구 결과입니다. 특히 피부 바로 아래에 있는 표재 경부 림프관(scLV)을 자극해 CSF가 경부 림프절로 잘 배출되도록 도와줍니다. 이 방법은 노화로 감소한 CSF 배출을 회복시키고, 지속적인 자극에도 안전하며, 향후 뇌 관련 질환 치료에 적용할 가능성이 있습니다.
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