Glioblastoma cells that evade chemoradiotherapy-induced celldeath exhibit a bifurcated glycolytic program

Emma Martell 1,2,9, Helgi Kuzmychova 1,3,9, Ujala Chawla1

, Akaljot Grewal1,3, Charul Jain1,3, Chitra Venugopal4,5,

Christopher M. Anderson2,6, Sheila K. Singh 4,5,7 and Tanveer Sharif 1,3,8

Cell Death and Disease (2026) 17:348 ; https://doi.org/10.1038/s41419-026-08646-9

초록

Glioblastoma (GBM), the most common malignant brain tumor in adults, remains a highly lethal and incurable cancer, with a 5-year survival rate below 10%. Standard-of-care involves surgical resection followed by concurrent temozolomide chemotherapy and radiation treatment. While these interventions can effectively shrink tumors, they fail to eradicate all malignant cells. Small populations of GBM cells invariably survive and seed recurrent disease, leading to near-universal relapse and the formation of fatal recurrent tumors, typically within 1–2 years of treatment. Here, we investigated the metabolic features that define these surviving cell populations using ten patient-derived GBM models and matched orthotopic xenograft models exposed to a clinically relevant chemoradiotherapy regimen. By sampling living cells at defined treatment intervals and integrating 13C-glucose tracing, quantitative untargeted metabolomics, and nCounter metabolic gene expression profiling, we reconstructed the temporal evolution of glucose metabolism from therapy-naïve to post-treatment states. Across all models, GBM cells that evaded therapy-induced death exhibited a conserved and coordinated reorganization of glycolytic flux. These cells showed enhanced glucose uptake and elevated abundance of upper glycolytic enzymes such as HK1, while lower glycolytic enzymes, including ALDOA, GAPDH, ENO1, and LDHA, were suppressed, resulting in reduced lactate output. This bifurcation of glycolytic metabolism redirected carbon flux toward the pentose phosphate pathway and nucleotide biosynthesis, as well as mitochondrial metabolism, supported by the increased abundance of tricarboxylic acid cycle enzymes. Notably, these adaptations were conserved in recurrent patient-derived orthotopic xenograft tumors in vivo. Together, these findings reveal a fundamental and conserved metabolic state that defines GBM cells surviving chemoradiotherapy. This study deciphers a core metabolic architecture that enables tumor cell survival, persistence, and recurrence following therapy by shifting glycolytic flux away from lactate production to balance biosynthetic demands with mitochondrial metabolism.

Introduction

l   교모세포종(GBM)은 5년 생존율 10% 미만의 악성 뇌종양으로, 수술·항암·방사선 병용 치료 후에도 대부분 재발함. 치료에서 살아남는 소수 세포가 재발의 원인이지만, 이 세포들의 대사 특성은 불명확 하였음.

l   본 연구에서는 환자 유래 세포주와 PDX모델을 사용하여 생존한 세포를 시간에 따라 나누어 수집하였음.

l   13C glucose 동위원소를 기반으로 추적하였고, 대사체 분석을 통해 대사 변화를 관찰함.

Results

① 포도당 흡수 ↑ + 젖산 ↓ (역설적 현상) 포도당 흡수는 늘었지만 최종 산물인 젖산은 오히려 감소 → 포도당이 다른 경로로 전환됨을 의미함.

② 상·하부 당분해의 이분화

·         상부 당분해 효소 (GLUT1, HK1) → 증가

·         하부 당분해 효소 (ALDOA, GAPDH, ENO1, LDHA) → 감소

③ 동위원소 추적으로 직접 확인 ¹³C 표지 포도당으로 추적한 결과, 상부는 활성화·하부는 감소 패턴을 직접 입증. 젖산 수송체(MCT1, MCT4)도 감소하여 젖산 배출도 저하됨

④ 10개 환자 모델 전체에서 동일 패턴 유전적 배경이 달라도 모든 환자 유래 세포에서 동일한 대사 변화 관찰 → 보편적 생존 전략임을 확인

⑤ 생체 내(마우스) 재발 종양에서도 동일 마우스 뇌종양 모델의 재발 종양에서도 같은 패턴 유지 → 임상적으로도 보존된 메커니즘

⑥ 미토콘드리아 TCA 효소 증가 하부 당분해 감소와 동시에 TCA 효소(ACO2, SDHA, FH, MDH2) 증가 → 피루브산이 젖산 대신 미토콘드리아로 전환됨

⑦ PPP 활성화 → 뉴클레오타이드 합성 증가 상부 당분해 중간체가 펜토스인산경로(PPP)로 전환되어 뉴클레오타이드(아데노신, 구아노신 등) 합성 증가 → 세포 생존·증식에 필요한 재료 공급

l   치료에서 살아남은 GBM 세포는 단순히 '당분해형' 또는 '미토콘드리아형'으로 전환하는 것이 아니라, 이분화된 대사 전략을 채택함.

l   상부 당분해 활성화 → PPP 경유 뉴클레오타이드 합성 (세포 생존·증식용 재료 확보)

l   하부 당분해 억제 → 피루브산을 미토콘드리아로 전환 (에너지 및 후성유전체 조절)

이 이중 전략이 치료 스트레스 하에서 GBM 세포의 생존과 재발을 가능케 하는 핵심 대사 상태로 제시 됨.

Schematic research summary depicting that chemoradiotherapy induces a coordinated reorganization of glycolytic metabolism in GBM cells. Surviving cells display increased glucose uptake and enhanced upper glycolytic activity but reduced lower glycolytic enzyme expression and lactate output. This shift promotes the diversion of glycolytic intermediates toward the biosynthetic pathways, such as nucleotide production.