Glioblastoma at the crossroads: current understanding and future therapeutic horizons
- 11시간 전
- 3분 분량
Shilpi Singh , Devanjan Dey , Debashis Barik , Iteeshree Mohapatra , Stefan Kim , Mayur Sharma , Sujata Prasad , Peize Wang , Amar Singh and Gatikrushna Singh
Glioblastoma (GBM) remains the most aggressive and lethal brain tumor in adults and poses significant challenges to patient survival. This review provides a comprehensive exploration of the molecular and genetic landscape of GBM, focusing on key oncogenic drivers, such as epidermal growth factor receptor (EGFR), platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), and the PI3K/ AKT/mTOR pathway, which are critical for tumorigenesis and progression. We delve into the role of epigenetic alterations, including DNA methylation and histone modifications, in driving therapy resistance and tumor evolution. The tumor microenvironment is known for its pivotal role in immune evasion, with tumor-associated macrophages, myeloid-derived suppressor cells, and regulatory T cells creating an immunosuppressive niche that sustains GBM growth. Emerging therapies, such as immunotherapies, oncolytic viral therapies, extracellular vesicle-based approaches, and non-coding RNA interventions, are highlighted as promising avenues to disrupt GBM pathogenesis. Advances in precision medicine and innovative technologies, including electric field therapy and locoregional treatments, are discussed for their potential to overcome the blood‒brain barrier and treatment resistance. Additionally, this review underscores the importance of metabolic reprogramming, particularly hypoxia-driven adaptations and altered lipid metabolism, in fueling GBM progression and influencing the therapeutic response. The role of glioma stem cells in tumor recurrence and resistance is also emphasized, highlighting the need for targeted therapeutic approaches. By integrating molecular targeting, immune energetics, and technological advancements, this review outlines a multidisciplinary framework for improving GBM treatment outcomes. Ultimately, the convergence of genetic, metabolic, and immune-based strategies offers transformative potential in GBM management, paving the way for increased patient survival and quality of life.
Signal Transduction and Targeted Therapy (2025) 10:213
교모세포종: 현재 이해와 미래 치료 전망
■ GBM의 특징
성인에서 가장 공격적이고 치명적인 뇌종양
생존율 향상이 어려운 질환
■ GBM 발생 및 진행 관련 주요 기전
① 주요 발암 신호 경로
EGFR
PDGFR
PI3K/AKT/mTOR pathway
➡ 종양 발생 및 진행에 핵심 역할
② 후성유전학적 변화
DNA 메틸화
히스톤 변형
➡ 치료 저항성 및 종양 진화에 관여
이 그림은 교모세포종(GBM) 발생에 기여하는 주요 후성유전학적 기전을 나타내며, 히스톤 변형, DNA 메틸화, ATRX 돌연변이, 그리고 TERT 프로모터 돌연변이를 포함한다.
특정 라이신 잔기에서 일어나는 히스톤 변형(예: 메틸화(Me3), 아세틸화(Ac))은 크로마틴 접근성과 유전자 발현을 조절한다. DNA 메틸화는 DNA 메틸전이효소(DNA methyltransferases, DNMTs)에 의해 촉매되며, 유전자 발현의 억제 또는 활성화에 영향을 미친다.
ATRX 돌연변이는 H3.3 히스톤 침착에 관여하는 ATRX-DAXX 복합체 기능을 방해하여 크로마틴 재구성을 저해하며, 그 결과 전사 조절 이상과 크로마틴 접근성 증가를 유발한다.
TERT 프로모터 돌연변이는 비정상적인 텔로머레이스 발현을 유도하며, 이는 종양 세포의 불멸화에 기여한다.
이 도식은 교모세포종(GBM)의 발생과 진행에 기여하는 주요 종양유발 유전적 변이를 나타낸 것이다.
EGFR, PDGFR, FGFR, VGFR와 같은 수용체 티로신 키나아제(receptor tyrosine kinases, RTKs)는 PI3K/AKT/mTOR 및 RAS/RAF/MEK/ERK 신호전달 경로를 포함한 하위 신호 전달 경로를 활성화한다.
PTEN, CDKN2A, RB1, p53과 같은 종양 억제 유전자의 소실과 EGFR, MDM2, CDK4/6, TERT, MYB, SOX2, AREG 등 종양유전자 활성 증가는 세포 주기 진행, 세포 증식, 줄기세포 특성 유지, 생존, 혈관신생, 그리고 세포자멸사 저항성을 촉진한다.
ATM/ATR-Chk1/Chk2로 구성된 DNA 손상 반응 기전은 방사선 치료와 화학요법(temozolomide, TMZ)에 의해 활성화되지만, GBM에서는 이러한 기전이 흔히 회피된다.
또한 MYB와 SOX2와 같은 하위 전사 조절 인자는 종양 세포의 가소성과 악성도를 더욱 증가시킨다.
이러한 유전적 변이들은 종양 세포의 표현형을 재프로그래밍하여 GBM의 진행과 치료 저항성을 유도한다.
■ 종양 미세환경 역할
종양 연관 대식세포 (TAM)
골수 유래 억제세포 (MDSC)
조절 T 세포 (Treg)
➡ 면역 억제 환경 형성
➡ 종양 성장 촉진
■ 새로운 치료 전략
면역치료
종양용해 바이러스 치료
세포외 소포 기반 치료
비암호화 RNA 치료
➡ GBM 병태생리 차단 가능성
■ 첨단 치료 기술
정밀의학
전기장 치료 (Electric field therapy)
국소·구역 치료
➡ 혈액뇌장벽 극복 및 치료 저항성 감소 가능성
■ 대사 변화 역할
저산소 적응 기전
지질 대사 변화
➡ 종양 진행 및 치료 반응 영향
■ 교종 줄기세포 역할
종양 재발
치료 저항성
➡ 표적 치료 필요성 제시
■ 결론
분자 표적 치료
면역 대사학
첨단 기술
➡ 다학제 통합 접근 필요
➡ 유전적·대사적·면역학적 전략 융합이 생존율 및 삶의 질 향상에 기여 가능
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