Emerging Therapies for Glioblastoma

AlissaA.Thomas,MD;CameronW.Brennan,MD;LisaM.DeAngelis,MD;AntonioM.Omuro,MDIMPORTANCE Glioblastoma is the most common primary malignant brain tumor, but despite multimodal treatment with surgery, radiotherapy, and temozolomide chemotherapy, the prognosis is poor, with a median survival of 16 to 19 months and poor quality of life throughout the disease course. New treatments are needed.

EVIDENCE REVIEW Articles were identified through a search of PubMed references from March 2005 through January 2014, using the terms glioblastoma, glioma, malignant glioma, and brain neoplasm, as well as by search of the authors’ files. Clinical trials were identified in the Clinicaltrials.gov registry.

FINDINGS Advances in the understanding of the molecular biology of glioblastoma are being rapidly translated into innovative clinical trials, capitalizing on improved genomic, epigenetic, transcriptional, and proteomic characterization of glioblastomas as well as host factors, including the brain microenvironment and immune system interactions. Therapies targeting tumor growth factor receptors and downstream pathways, angiogenesis, modulation of cancer stemlike cells, cell cycle regulation, oncolytic viruses, new radiotherapy techniques, and immunotherapy, including vaccines and modulation of immune checkpoints (eg, programmed cell death 1 and cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), are under investigation. In addition to novel agents, techniques to circumvent the blood-brain barrier to facilitate central nervous system drug exposure are being developed.

CONCLUSIONS AND RELEVANCE Glioblastoma is an aggressive tumor with heterogeneous molecular features and complex host interactions, many of which are amenable to therapeutic intervention. Meaningful treatment advances will depend on identifying agents that target mechanistic vulnerabilities that are relevant to specific subgroups of patients; increasing patient enrollment into clinical trials is essential to accelerate the development of patient-tailored treatments.

JAMANeurol.2014;71(11):1437-1444.doi:10.1001/jamaneurol.2014.1701 PublishedonlineSeptember22,2014.

Figure 2.  Emerging Treatment Strategies in Glioblastoma

A.  종양 성장 경로 표적 치료

·         성장인자 리간드 및 수용체 차단

·         수용체 하위의 세포내 신호전달 경로 억제

·         세포주기 조절을 통한 종양 증식 억제

B. 종양–숙주 미세환경 조절

·         혈관신생 억제

·         암 줄기세포 유사 세포 관련 경로 조절

·         종양 백신

·         면역관문 억제(immune checkpoints)

C. 혈뇌장벽 극복 전략

·         초음파 또는 동맥내 만니톨을 이용한 혈뇌장벽의 일시적 개방

·         대류증강 전달(convection-enhanced delivery)

·         나노입자 기반 약물 전달

·         바이러스 벡터

·         약물·유전자 전달을 위한 줄기세포 활용

중요성(Importance)교모세포종은 가장 흔한 원발성 악성 뇌종양으로, 수술·방사선치료·테모졸로마이드 항암화학요법을 포함한 다학제 치료에도 불구하고 예후가 불량합니다. 중앙 생존기간은 16~19개월에 불과하며, 질병 전 과정에 걸쳐 삶의 질 또한 저하됩니다. 따라서 새로운 치료법의 개발이 필요합니다.

근거 검토(Evidence Review)2005년 3월부터 2014년 1월까지 PubMed에서 교모세포종, 교종, 악성 교종, 뇌종양을 검색하였고, 저자들의 자료 및 ClinicalTrials.gov 등록 임상시험을 함께 검토하였습니다.

주요 결과(Findings)교모세포종의 분자생물학적 이해가 빠르게 발전하면서, 유전체·후성유전체·전사체·단백체 분석과 더불어 뇌 미세환경 및 면역계와의 상호작용 등 숙주 요인을 기반으로 한 혁신적 임상시험이 활발히 진행되고 있습니다.현재 연구 중인 치료 전략에는

·         종양 성장인자 수용체 및 하위 신호전달 경로 표적 치료

·         혈관신생 억제

·         암 줄기세포 유사 세포 조절

·         세포주기 조절

·         종양용해 바이러스

·         새로운 방사선치료 기법

·         백신 및 면역관문 조절(PD-1, CTLA-4 등)을 포함한 면역치료가 포함됩니다. 또한 중추신경계 약물 전달을 개선하기 위해 혈뇌장벽을 극복하는 기술도 개발되고 있습니다.

결론 및 임상적 의의(Conclusions and Relevance)교모세포종은 분자적 이질성이 크고 숙주와의 상호작용이 복잡한 공격적인 종양이지만, 그중 상당수는 치료 표적이 될 수 있습니다. 의미 있는 치료 성과를 위해서는 환자 아형별 기전적 취약점을 표적으로 하는 치료제의 개발이 필요하며, 이를 가속화하기 위해 임상시험 참여 확대가 필수적입니다.