Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent GlioblastomaThe CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial

David A. Reardon, MD1; Alba A. Brandes, MD2; Antonio Omuro, MD3; et alPaul Mulholland, PhD4; Michael Lim, MD5; Antje Wick, MD6; Joachim Baehring, MD7; Manmeet S. Ahluwalia, MD8; Patrick Roth, MD9; Oliver Bähr, MD10; Surasak Phuphanich, MD11; Juan Manuel Sepulveda, MD, PhD12; Paul De Souza, MD13; Solmaz Sahebjam, MD14; Michael Carleton, PhD15; Kay Tatsuoka, PhD15; Corina Taitt, MD15; Ricardo Zwirtes, MD15; John Sampson, MD16; Michael Weller, MD9

Author Affiliations Article Information

JAMA Oncol. 2020;6(7):1003-1010. doi:10.1001/jamaoncol.2020.1024

Abstract

Importance  Clinical outcomes for glioblastoma remain poor. Treatment with immune checkpoint blockade has shown benefits in many cancer types. To our knowledge, data from a randomized phase 3 clinical trial evaluating a programmed death-1 (PD-1) inhibitor therapy for glioblastoma have not been reported.

Objective  To determine whether single-agent PD-1 blockade with nivolumab improves survival in patients with recurrent glioblastoma compared with bevacizumab.

Design, Setting, and Participants  In this open-label, randomized, phase 3 clinical trial, 439 patients with glioblastoma at first recurrence following standard radiation and temozolomide therapy were enrolled, and 369 were randomized. Patients were enrolled between September 2014 and May 2015. The median follow-up was 9.5 months at data cutoff of January 20, 2017. The study included 57 multicenter, multinational clinical sites.

Interventions  Patients were randomized 1:1 to nivolumab 3 mg/kg or bevacizumab 10 mg/kg every 2 weeks until confirmed disease progression, unacceptable toxic effects, or death.

Main Outcomes and Measures  The primary end point was overall survival (OS).

Results  A total of 369 patients were randomized to nivolumab (n = 184) or bevacizumab (n = 185). The MGMT promoter was methylated in 23.4% (43/184; nivolumab) and 22.7% (42/185; bevacizumab), unmethylated in 32.1% (59/184; nivolumab) and 36.2% (67/185; bevacizumab), and not reported in remaining patients. At median follow-up of 9.5 months, median OS (mOS) was comparable between groups: nivolumab, 9.8 months (95% CI, 8.2-11.8); bevacizumab, 10.0 months (95% CI, 9.0-11.8); HR, 1.04 (95% CI, 0.83-1.30); P = .76. The 12-month OS was 42% in both groups. The objective response rate was higher with bevacizumab (23.1%; 95% CI, 16.7%-30.5%) vs nivolumab (7.8%; 95% CI, 4.1%-13.3%). Grade 3/4 treatment-related adverse events (TRAEs) were similar between groups (nivolumab, 33/182 [18.1%]; bevacizumab, 25/165 [15.2%]), with no unexpected neurological TRAEs or deaths due to TRAEs.

Conclusions and Relevance  Although the primary end point was not met in this randomized clinical trial, mOS was comparable between nivolumab and bevacizumab in the overall patient population with recurrent glioblastoma. The safety profile of nivolumab in patients with glioblastoma was consistent with that in other tumor types.

Trial Registration  ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02017717

초 록(Abstract)

중요성 (Importance)교모세포종(Glioblastoma)의 임상적 예후는 여전히 좋지 않음.면역관문 억제제 치료는 여러 암종에서 효과 보여옴.현재까지, 교모세포종에 대해 프로그램된 세포사멸-1(PD-1) 억제제 치료를 평가한 무작위 제3상 임상시험의 데이터는 보고된 바 없음.

목적 (Objective)

PD-1 억제제인 니볼루맙(Nivolumab) 단독 치료가 베바시주맙(Bevacizumab)과 비교해 재발성 교모세포종 환자의 생존기간을 개선하는지를 평가하는 것.

연구 설계, 설정, 참여자 (Design, Setting, and Participants)

• 본 연구는 공개형(open-label), 무작위배정(randomized), 제3상 임상시험

• 표준 방사선 치료 및 테모졸로마이드 치료 후 최초로 재발한 교모세포종 환자 총 439명이 등록되었고, 이 중 369명을 무작위 배정함.

• 환자 등록 기간 : 2014년 9월 ~ 2015년 5월

• 중앙 추적 관찰 기간 : 9.5개월 (데이터 마감일인 2017년 1월 20일 기준)

• 57개 다기관, 다국적 임상 센터가 참여함.

중재 (Interventions)

• 환자들은 1:1로 무작위 배정되어

  • 니볼루맙 3 mg/kg

  • 또는 베바시주맙 10 mg/kg을

  • 2주마다 정맥주사

• 투약은 질병 진행이 확인되거나, 치료 관련 부작용이 불가피하거나, 사망 시까지 지속

주요 평가 변수 (Main Outcomes and Measures)

·         주요 평가 항목 : 전체 생존기간(Overall Survival, OS)

결과 (Results)

• 총 369명의 환자

  • 니볼루맙군: 184명

  • 베바시주맙군: 185명

• MGMT 프로모터 메틸화 여부:

  • 니볼루맙군: 메틸화 23.4% (43명), 비메틸화 32.1% (59명)

  • 베바시주맙군: 메틸화 22.7% (42명), 비메틸화 36.2% (67명)

  • 나머지 환자에서는 해당 정보가 보고되지 않음

• 중앙 추적 관찰 기간 9.5개월에서,

  
  

  중앙 생존기간(mOS) : 두 군 간에 차이 없음.

  • 니볼루맙: 9.8개월 (95% CI, 8.2–11.8)

  • 베바시주맙: 10.0개월 (95% CI, 9.0–11.8)

  • 위험비(HR): 1.04 (95% CI, 0.83–1.30)

  • 통계적 유의성 없음: P = 0.76

• 12개월 생존율(1-year OS): 양 군 모두 42%

• 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)

  • 베바시주맙: 23.1% (95% CI, 16.7%–30.5%)

  • 니볼루맙: 7.8% (95% CI, 4.1%–13.3%)로 베바시주맙이 더 높음

• Grade 3/4 치료 관련 이상반응(TRAEs) 발생률은 유사했음:

  • 니볼루맙: 18.1% (33/182)

  • 베바시주맙: 15.2% (25/165)

  • 예상치 못한 신경학적 부작용이나 이상반응으로 인한 사망은 없었음

    
    
    
    

결론 및 의의 (Conclusions and Relevance)

·         이 무작위 임상시험에서는 주요 평가 변수(전체 생존기간)의 유의미한 개선은 확인되지 않음.그러나 전체 환자군에서는 니볼루맙과 베바시주맙의 생존기간(mOS)이 유사함.또한, 니볼루맙의 안전성 프로파일은 다른 종양에서 보고된 바와 일치하며, 예측 가능한 수준임.