Dual phagocytosis-checkpoint blockade revitalizes immune surveillance in mousemodels of glioblastoma.
- 6월 8일
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1. 논문 제목: Dual phagocytosis-checkpoint blockade revitalizes immune surveillance in mouse
models of glioblastoma.
2. 저자명: JongHoon Ha, Yifan Wang, YifanMa, Annette Wu, Shiyan Dong, Seong Dong Jeong, Jared L. Edwards, Mengyu Chang, Yen-Tzu Chang, XiaotianWang, MauriceDufilho, Michelle Najarro Torres, Shannon McCabe, Weiye Deng, Adam J. Grippin, Jeffrey S. Weinberg, ShaanM. Raza, Franco DeMonte, Ian E. McCutcheon, Sujit Prabhu, Sherise D. Ferguson, Chibawanye I. Ene, Kadir Akdemir, Sreyashi Basu, Sonali Jindal, Benjamin R. Schrank, Jian Hu, Sangeeta Goswami, Vinay K. Puduvalli, Frederick F. Lang, Kristin Huntoon , Padmanee Sharma, Betty Y. S. Kim &Wen Jiang
3. 출처 및 게재 (발행일): Nature communications, 09 March 2026
5. Abstract:
Macrophage-mediated phagocytosis of tumor cells elicits potent antitumor immunity. Nonetheless, sole-blockade of the anti-phagocytosis molecule CD47 has yielded insufficient therapeutic outcomes. Here, we report that glioblastoma (GBM) cells expressed abundant levels of phagocytosis checkpoint CD24. We further show that dual blockade of CD24 and CD47 synergistically enhances the pro-phagocytic activity of macrophages, thereby improving tumor antigen cross-presentation and activating the cyclic GMP-AMP synthase–stimulator of interferon genes (cGAS-STING) pathway. This innate immune activation facilitates T cell infiltration into tumors and sensitizes tumors to anti-PD1 therapy, improving survival outcomes in murine GBM models, including immunosuppressive tumors reflecting human GBM-like features. Thus, our results indicate that dual-phagocytosis checkpoint blockade offers a promising therapeutic avenue to potentiate cancer immunotherapy.
6. 한글 초록 요약본:
교모세포종 (GBM)은 강한 면역 억제성 종양으로 면역항암제에 대한 반응이 매주 제한적임. 종양세포는 CD47, CD24와 같은 식세포작용 (phagocytosis)을 억제하는 “Don’t eat me signal”을 발현하여 대식세포에 의한 제거를 회피함. 본 연구에서는 GBM에서 CD24가 높게 발현되고 그 수용체가 Siglec-10이 주로 골수계 면역세포에 발현됨을 확인함. 연구진은 CD24와 CD47을 동시에 차단하는 전략을 적용하였고 그 결과 대식세포의 종양세포 포식능이 크게 증가함. 또한 증가한 식세포작용은 종양 항원 제시를 촉진하고 cGAS-STING 신호전달계를 활성화하여 선천면역을 자극함. 이에 따라 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 종양 침윤이 증가하였으며 종양 미세환경이 면역활성 상태로 변화함. 더 나아가 CD24/CD47 이중 차단은 PD-1 억제제에 대한 감수성을 높였으며 PD-1 억제제와 병용 시 생존율이 가장 크게 향상됨. 이러한 효과는 STING 신호전달계와 CD8+ T 세포가 존재할 때만나타남. 결론적으로 CD24와 CD47을 동시에 차단 하는 전략은 교모세포종의 면역회피를 극복하고 기존 면역항암제의 효과를 증강시킬 수 있는 유망한 치료 전략임을 제시함.
7. 한글 논문 요약본 (Intro, Methods, Results)
1) Introduction: 교모세포종(GBM)은 대표적인 면역억제성 종양으로, 면역관문억제제에 대한 반응이 매우 낮은 것으로 알려져 있음. 종양세포는 CD47과 같은 anti-phagocytic checkpoint를 발현하여 대식세포에 의한 제거를 회피하며, CD47 단독 차단 전략은 전임상 연구에서 일부 효과를 보였지만 임상적으로는 제한적인 효능을 나타냄. 최근 CD24-Siglec10 축 역시 종양의 면역회피를 유도하는 새로운 식세포작용 억제 기전으로 주목받고 있음. 본 연구에서는 GBM에서 CD24의 발현 양상을 확인하고, CD24와 CD47을 동시에 차단함으로써 대식세포의 종양 포식능을 증진시키고 항종양 면역반응을 활성화할 수 있는지 평가함.
2) Methods: 인간 glioma single-cell RNA sequencing 데이터를 이용하여 CD24 및 관련 면역관문 분자의 발현을 분석함. 이후 GL261, SB28, CT-2A, QPP8 등의 교모세포종 모델을 이용하여 anti- CD24 및 anti-CD47 항체의 단독 또는 병용 효과를 평가함. Phagocytosis assay와 antigen presentation assay를 통해 대식세포 기능을 분석하였으며, orthotopic GBM 마우스 모델에서 생존율과 종양 내 면역세포 침윤을 평가함. 또한 STING knockout 및 IFNAR1 knockout 마우스를 이용하여 작용 기전을 검증하고, anti-PD1 항체와의 병용 효과를 확인함.
3) Results
3-1) Human glioma single-cell RNA sequencing 분석 결과, CD24는 glioma cell에 선택적으로 높게 발현되었으며 수용체인 Siglec10은 myeloid cell에 주로 발현되어 CD24-Siglec10 축이 교모세포종의 주요 면역회피 기전으로 확인됨.
3-2) CD24와 CD47을 동시에 차단하였을 때 GL261, SB28, QPP8 모델에서 macrophage-mediated phagocytosis가 단독 처리군보다 유의하게 증가하였으며, CD24 발현이 낮은 CT-2A 모델에서는 효과가 제한적임.
3-3) 이중 차단은 항원 제시 능력과 CD4+, CD8+ T 세포 증식을 증가시켰으며, macrophage 내 cGAS-
STING 및 NF-κB 신호를 활성화하여 IFN-β와 TNF 발현을 유도함.
3-4) Orthotopic GL261 모델에서 이중 차단은 생존율을 향상시켰고, 종양 내 Iba1+ macrophage와 CD4+, CD8+ T 세포 침윤을 증가시키며 항종양성 면역 미세환경을 형성함.
3-5) 비장 내 종양 특이적 CD8+ T 세포와 혈청 IFNα, IFNγ, TNF 수치가 증가하였으며, STING knockout 또는 CD8+ T 세포 제거 시 치료 효과가 감소하여 cGAS-STING 활성화와 CD8+ T 세포가 핵심 기전임을 확인함.
3-6) 이중 차단 후 증가한 PD1/PD-L1 발현을 기반으로 anti-PD1을 추가 병용하였을 때 가장 우수한 생존 효과와 종양 특이적 면역기억 형성이 확인되었으며, SB28 및 QPP8 모델에서도 종양 성장 억제 효과가 나타남.
8. 대표 figure
Fig 5. Triple blockade of CD24, CD47, and PD1 generates robust antitumor immunity and durable immune memory.
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