TRPV4 antagonists ameliorate ventriculomegaly in a rat modelof hydrocephalus.

Alexandra E. Hochstetler, Hillary M. Smith, Daniel C. Preston, Makenna M. Reed,Paul R. Territo, Joon W. Shim, Daniel Fulkerson, Bonnie L. Blazer-Yost,  JCI Insight, September 17, 2020

https://doi.org/10.1172/jci.insight.137646 

Abstract(영문)

Hydrocephalus is a serious neurological disorder caused by an imbalance in cerebrospinal fluid (CSF) production and absorption, leading to enlarged ventricles and increased intracranial pressure. Current treatment is primarily surgical, with no effective pharmaceutical options available. This study investigates the therapeutic potential of TRPV4 (Transient Receptor Potential Vanilloid 4) antagonists in a genetic rat model of hydrocephalus (Tmem67–/–). The TRPV4 channel, which responds to mechanical, osmotic, and inflammatory stimuli, is implicated in CSF regulation. Treatment with two structurally distinct TRPV4 antagonists (HC067047 and RN1734) significantly reduced ventricular enlargement without affecting body or organ weight, indicating that pharmacological inhibition of TRPV4 can mitigate hydrocephalus pathology without adverse side effects.

한글 초록 요약

 수두증은 뇌척수액의 생성과 흡수 간 불균형으로 인해 뇌실이 비정상적으로 확장되는 신경계 질환이며, 현재까지는 주로 수술적 치료가 유일한 방법으로, 효과적인 약물 치료는 없는 상태임. 본 연구에서는 수두증 유전 마우스 모델(Tmem67–/–)을 이용하여 TRPV4 채널 길항제의 치료 가능성을 확인함. TRPV4는 삼투, 기계적 자극, 염증 매개체에 반응하는 채널로, 뇌척수액 조절과 관련이 있는 것으로 보임. 두 가지 구조적으로 다른 TRPV4 억제제(HC067047, RN1734)는 뇌실 확장을 유의하게 억제하였으며, 체중 및 장기 무게에는 영향을 주지 않아 부작용 없이 수두증의 병태를 완화할 수 있음을 시사함.

한글 논문 요약

(Introduction, Methods, Result)

Introduction : 수두증은 미국에서 약 100만 명이 앓고 있는 신경계 질환으로, 뇌척수액(CSF)이 비정상적으로 축적되어 발생함. 신생아 약 1,000명 중 1명이 이 질환으로 치료를 받게 되며, 주요 원인은 CSF의 생산, 순환, 흡수 이상이며, 이는 선천성 기형, 조산, 감염, 출혈 등과 관련이 있음. 현재까지 수술적 접근 외에는 효과적인 치료법이 없으며, 수술 또한 높은 재수술률을 보임. 하여, 본 연구진들은 이러한 치료의 한계를 극복하기 위해 TRPV4라는 이온 채널에 주목함. TRPV4는 삼투압, 압력, 온도, 염증성 자극에 의해 활성화되는 Na⁺와 Ca²⁺ 통로로, 뇌척수액 생성에 관여하는 뇌실막세포와 맥락총에서 발현됨. 본 연구는 유전적으로 수두증을 유발하는 마우스 모델(Tmem67–/–)을 이용하여 TRPV4 억제제가 수두증의 증상을 완화할 수 있는지를 평가하고자 함

Methods : 본 연구에서는 Tmem67 유전자가 결손된 마우스(Tmem67–/–)를 이용한 유전적 수두증 모델을 사용함. 실험군에는 TRPV4 억제제 HC067047(0.03 mg/kg) 또는 RN1734(4mg/kg)를 7~9일간 복강 주사하였고, 대조군에는 DMSO 희석액을 투여함. 뇌실 확장은 두부 측정과 3T MRI를 통해 정량적으로 분석함. 또한, 약물의 부작용을 평가하기 위해 체중, 신장 무게, 뇌 무게 등을 측정함. 유전자 발현은 RT-PCR 및 qPCR, 단백질 발현은 Western blot으로 분석하였으며 연구자들은 유전자형 및 투약 여부에 대해 블라인드 상태에서 분석을 수행함.

Result : TRPV4 억제제를 투여한 Tmem67–/– 마우스는 뇌실 확장 정도가 유의미하게 감소함. 특히 RN1734는 MRI 기반 뇌실 부피 분석에서 뚜렷한 개선 효과를 보였으며, 정상 마우스나 이형접합 마우스에는 유의한 변화가 나타나지 않음. 체중, 신장 무게, 뇌 무게에 대한 영향은 없었고, 약물의 전신적 부작용은 관찰되지 않았음. TRPV4 단백질 발현량은 질병 유무나 약물 처리에 관계없이 일정했으나, TRPV4 mRNA 발현은 억제제 처리군에서 감소함. 또한, TRPV4 채널 활성화는 뇌실막세포 내 Na⁺와 Ca²⁺ 유입을 유도함으로써 삼투적 변화와 이온 이동을 유발함이 확인됨. 결과적으로 TRPV4 억제는 뇌실 확장을 효과적으로 억제하면서도 생리적 기능에는 영향을 미치지 않는 유망한 약물 치료 전략으로 제시됨.