Sox2-overexpressing neural stem cells alleviate ventricular enlargement and neurological dysfunction in posthemorrhagic hydrocephalus.
- 이지우
- 10월 22일
- 3분 분량
Gao, Baocheng, Wang, Haoxiang, Hu, Shuang, Zhong, Kunhong, Liu, Xiaoyin1, Deng, Ziang1, Li, Yuanyou1, Tong, Aiping4, Zhou, Liangxue
Neural Regeneration Research, April 30, 2025
Abstract (영문)
Neural stem cells (NSCs) possess self-renewal and multipotent differentiation capabilities, offering potential for treating neurological diseases. However, their survival rate after transplantation in ischemic and hypoxic environments such as posthemorrhagic hydrocephalus (PHH) remains low (1–10%). This study investigated the therapeutic potential of human Sox2-overexpressing neural stem cells (NSCSox2) in a mouse model of PHH. Following transplantation into the hippocampus and co-administration of retinoic acid (RA), NSCSox2 significantly reduced ventricular enlargement and improved cognitive and motor deficits. Mechanistically, NSCSox2 promoted neurogenesis, enhanced angiogenesis, and induced M2-type microglial polarization, thereby inhibiting neuroinflammation. Furthermore, NSCSox2 normalized the expression of inflammation-related proteins (TLR4, SPAK, NKCC1, and AQP1) in the choroid plexus and increased the levels of neurotrophic factors (BDNF, NGF). These findings demonstrate that Sox2 overexpression enhances NSC survival and function, providing a promising therapeutic strategy for PHH via neuroregeneration and inflammation modulation.
한글초록요약
신경줄기세포(Neural stem cells, NSCs)는 자가 재생 및 다분화 능력을 지니며, 다양한 신경계 질환 치료에 잠재력을 가짐. 그러나 출혈 후 수두증(posthemorrhagic hydrocephalus, PHH)과 같은 허혈·저산소 환경에서는 이식된 NSC의 생존율이 매우 낮음(1–10%). 본 연구에서는 Sox2 유전자를 과발현시킨 인간 신경줄기세포(NSCSox2)를 PHH 마우스 모델의 해마에 이식하고, 레티노산(retinoic acid, RA)을 병행 투여하여 치료 효과를 평가하였음. 그 결과, NSCSox2는 뇌실 확장을 유의하게 억제하고 인지 및 운동 기능을 회복시켰으며, 신경 재생 및 혈관신생을 촉진하고, 미세아교세포의 M2형 극화를 유도하여 염증 반응을 감소시킴. 또한 NSCSox2는 맥락얼기에서 TLR4–SPAK–NKCC1–AQP1 경로의 이상 발현을 정상화시키고, 뇌유래신경영양인자(BDNF)와 신경성장인자(NGF) 등의 신경영양인자 발현을 증가시킴. 이러한 결과는 Sox2 과발현이 NSC의 생존력과 기능을 향상시켜 PHH의 구조적·기능적 회복에 효과적인 치료 전략이 될 수 있음을 시사함
한글논문요약
Introduction : 출혈 후 수두증은 성인의 뇌실내출혈 이후 흔히 발생하는 합병증으로, 뇌실 확장과 두개내압 상승, 허혈성 손상, 시냅스 소실, 신경교세포 활성화 등을 유발함. 이에 따라 신경줄기세포 이식이 새로운 대안으로 주목받고 있음. 신경줄기세포는 신경세포로 분화하여 손상된 회로를 대체할 수 있으며, 신경보호성 인자 및 면역조절 인자를 분비하여 염증 반응을 억제하는 기능을 가짐. 그러나 출혈 후 수두증의 저산소성 미세환경에서는 이식된 세포의 생존율이 매우 낮다는 한계가 있음. Sox2는 신경줄기세포의 증식과 분화를 조절하는 핵심 전사인자로, 그 결핍은 해마 내 신경 재생 감소를 유발함. 또한 레티노산은 신경줄기세포의 신경세포 분화를 촉진하는 물질로 알려져 있음. 본 연구는 Sox2를 과발현시킨 인간 신경줄기세포를 출혈 후 수두증 마우스 해마에 이식하고, 레티토산을 병용하여 신경 기능 회복 및 염증 억제 효과를 평가함으로써 출혈 후 수두증의 새로운 치료 가능성을 제시하고자 함.
Methods : 본 연구에서는 6~8주령 수컷 C57BL/6J 마우스를 사용하여 자가혈을 우측 뇌실에 주입해 모델을 구축함. 이후 마우스는 무작위로 Sham, IVH, PBS, NSC, NSCSox2 군으로 분류함. 인간 배아(10–12주)에서 추출한 대뇌 피질로부터 NSC를 분리·배양하였으며, 렌티바이러스를 이용해 Sox2를 과발현시킴. Sox2 과발현은 면역형광염색과 Western blot으로 확인되었고, 레티노산을 첨가하여 분화를 유도함. 행동 분석은 Open field test와 Morris water maze로 수행하였으며, MRI로 뇌실 용적을 평가함. 조직학적 분석은 면역형광염색(DCX, SYP, CD31, Iba-1 등), Western blot, ELISA(TNF-α, IL-1β, IL-10, BDNF, NGF 등)으로 진행하였음.
Results : 본 연구를 통해 Sox2를 과발현시킨 인간 신경줄기세포(NSCSox2)의 이식이 출혈 후 수두증에서 뚜렷한 치료적 효과를 나타냄을 확인함. NSCSox2를 해마에 이식한 결과, 뇌실 확장이 유의하게 억제되고, 운동 및 인지 기능이 회복되었으며, 이는 단순한 구조적 변화뿐 아니라 기능적 개선으로 이어졌음. 세포 수준에서 Sox2 과발현은 신경줄기세포의 생존력과 분화능을 강화하여 더 많은 신경세포와 시냅스 형성을 유도하였고, 레티노산의 병용 투여는 이러한 신경분화 과정을 더욱 촉진시킴. 또한, NSCSox2는 손상된 조직 내에서 항염증성 미세아교세포(M2형)의 비율을 높이고, 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)의 발현을 억제함으로써 신경염증 반응을 완화하였음. 동시에, BDNF와 NGF와 같은 신경영양인자의 발현을 증가시켜 신경보호 및 재생 환경을 조성하였음. 특히, 맥락얼기에서의 TLR4–SPAK–NKCC1–AQP1 경로 조절을 통해 뇌척수액 생성과 염증 반응을 정상화함으로써 수두증의 병태생리적 악순환을 차단한 점이 주목할만한 결과임. 이러한 결과들은 Sox2 유전자의 과발현이 신경줄기세포 치료의 효율성을 높이는 핵심 기전으로 작용함을 시사하며, 저산소·허혈 환경에서도 세포 생존을 유지하고 기능적 회복을 촉진할 수 있다는 가능성을 보여줌. 결론적으로, Sox2 과발현 신경줄기세포 이식은 출혈 후 수두증에서 신경 재생, 염증 조절, 혈관신생 및 기능적 회복을 동시에 유도하는 복합적 치료 전략으로, 기존 수술적 치료의 한계를 보완할 수 있는 새로운 세포치료 접근법으로서 임상적 응용 가능성을 제시함.
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