Pocket Crafter: a 3D generative modeling based workflow for the rapid generation of hit molecules in drug discovery
- 7월 9일
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1.논문 제목: Pocket Crafter: a 3D generative modeling based workflow for the rapid generation of hit molecules in drug discovery
2.저자명: Lingling Shen, Jian Fang, Lulu Liu, Fei Yang, Jeremy L. Jenkins, Peter S. Kutchukian, He Wang
3.Publish: 21 March 2024
5.Abstract: We present a user-friendly molecular generative pipeline called Pocket Crafter, specifically designed to facilitate hit-finding activity in the drug discovery process. This workflow utilized a three-dimensional (3D) generative modeling method, Pocket2Mol, for the de novo design of molecules from a spatial perspective for targeted protein structures. This was followed by filters for chemical-physical properties and drug-likeness, structure–activity relationship analysis, and clustering to generate top virtual hit scaffolds. In our WDR5 case study, we acquired a focused set of 2,029 compounds after a targeted search within the Novartis archived library based on the virtual scaffolds. Subsequently, we experimentally profiled these compounds, resulting in a novel chemical scaffold series that demonstrated activity in biochemical and biophysical assays. Pocket Crafter successfully prototyped an effective end-to-end 3D generative chemistry-based workflow for the exploration of new chemical scaffolds, representing a promising approach in early drug discovery for hit identification.
6.한글 초록 요약본: 사용자 친화적인 분자 생성 파이프라인인 Pocket Crafter를 제시함. 이는 신약 개발 과정에서 히트 발굴 활동을 촉진하도록 특화되어 설계된 파이프라인임. 본 워크플로우는 표적 단백질 구조에 대해 공간적 관점에서 분자를 de novo로 설계하기 위해 3차원(3D) 생성 모델링 방법인 Pocket2Mol을 활용함. 이후 물리화학적 특성 및 약물유사성 필터링, 구조–활성 관계 분석, 클러스터링을 수행하여 상위 가상 히트 스캐폴드를 도출함. WDR5 사례 연구에서는 이러한 가상 스캐폴드를 기반으로 노바티스 아카이브 라이브러리 내에서 표적 탐색을 수행한 결과, 총 2,029개 화합물로 구성된 집중 화합물 세트를 확보함. 이후 해당 화합물들을 실험적으로 프로파일링하였으며, 그 결과 생화학적 및 생물물리학적 분석에서 활성을 보이는 새로운 화학 스캐폴드 시리즈를 도출함. Pocket Crafter는 새로운 화학 스캐폴드 탐색을 위한 효과적인 엔드투엔드 3D 생성 화학 기반 워크플로우를 성공적으로 프로토타입화하였으며, 이는 초기 신약 개발 단계에서 히트 발굴을 위한 유망한 접근법임.
7.한글 논문 요약본:
7-1. Introduction
초기 신약개발에서 hit molecule을 빠르게 찾는 것은 중요한 단계이며, 최근 generative chemistry는 새로운 chemical scaffold를 제안하는 데 활용되고 있음. 그러나 ligand-only generation은 target binding pocket의 3D shape와 interaction constraint를 충분히 반영하지 못할 수 있음. Pocket Crafter는 target pocket 정보를 기반으로 후보 분자를 생성하고, 이후 filtering과 prioritization을 통해 실험적으로 검증 가능한 hit 후보를 도출하는 workflow를 제안함.
7-2. Methods
Pocket Crafter는 protein pocket 주변의 3D 정보를 입력으로 사용하여 molecule generation을 수행함. 생성된 후보는 physicochemical property, synthetic accessibility, novelty, structural fit, ligand-based similarity 등 여러 기준으로 필터링됨. 논문에서는 WDR5 WBM pocket을 case study로 사용했으며, 생성된 후보를 docking 및 shape/interaction 기반 평가로 우선순위화한 뒤 실험적 HTRF assay 결과와 비교함. 이 workflow는 hit finding 단계에서 generative model이 실제 실험 후보 선정으로 이어질 수 있는지를 보여주는 데 초점이 있음.
7-3. Results and Discussion
WDR5 WBM pocket 적용 결과, Pocket Crafter는 기존 experimental high-throughput screening보다 높은 hit rate를 보이며 후보 분자를 효율적으로 제안함. 생성된 molecule은 기존 ligand와 완전히 동일한 구조를 복제하기보다는 pocket에 맞는 새로운 scaffold와 substituent 조합을 제공함. 이는 3D pocket-aware generation이 ligand-only generative model보다 target-specific hit identification에 유리할 수 있음을 시사함. 다만 최종 결과는 특정 target case study 중심이므로, 다양한 pocket class와 target family에서의 일반화 검증은 추가로 필요함.
7-4. Conclusions
Pocket Crafter는 발표용으로 매우 직관적인 장점이 있음. '단백질 pocket을 보고 그 안에 들어갈 분자를 생성한다'는 메시지가 명확하고, WDR5 case에서 실험적 hit finding과 연결된 결과가 있어 단순 in silico benchmark보다 설득력이 있음. 기존에 docking/virtual screening 중심 논문을 많이 다뤘다면, 이번 논문은 3D generative chemistry 쪽으로 주제를 넓히기에 좋음.
8.대표 Figure
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