EGFR amplification and EGFRvIII predict and participate in TAT-Cx43266–283 antitumor response in preclinical glioblastoma models.

Andrea Álvarez-Vázquez , Laura San-Segundo , Pilar Cerveró-García, Raquel Flores-Hernández ,Claudia Ollauri-Ibáñez , Berta Segura-Collar , Christopher G. Hubert , Gillian Morrison, Steven M. Pollard , Justin D. Lathia , Pilar Sánchez-Gómez , and Arantxa Tabernero

 Neuro-Oncology, 20 March 2024

 https://doi.org/10.1093/neuonc/noae060 

Abstract

 Glioblastoma (GBM) frequently presents with EGFR alterations such as amplification and the mutant form EGFRvIII, which are associated with tumor progression and recurrence. This study investigated whether the antitumor effect of the Src-inhibitory peptide TAT-Cx43266–283 is linked to EGFR status. In experiments using patient-derived GBM stem cells and mouse neural stem cells, cells with EGFR alterations responded sensitively to TAT-Cx43266–283, which was more effective than temozolomide or erlotinib. The peptide suppressed tumor growth, invasiveness, and vascularization, improving mouse survival. EGFR alterations may serve as predictive markers for TAT-Cx43266–283 response.

초록 요약

 교모세포종은 EGFR 증폭과 변이형 EGFRvIII 같은 EGFR alterations을 자주 보이며, 이는 질병 악화와 재발과 관련이 있음. 본 연구는 Src 억제 펩타이드 TAT-Cx43266–283의 항암 효과가 EGFR alterations과 관련 있는지를 분석함. 환자 유래 교모세포종 줄기세포(GSC)와 마우스 신경줄기세포(NSC) 실험에서 EGFR alterations이 있는 세포는 TAT-Cx43266–283에 민감하게 반응했으며, 이는 테모졸로마이드나 얼로티닙보다 효과가 뛰어났음. 또한 이 펩타이드는 종양 성장과 침습성, 혈관화를 억제하고 마우스의 생존율을 높임. 따라서 EGFR alterations은 TAT-Cx43266–283 반응의 예측 인자로 활용 가능함.

논문 요약

Introduction : 교모세포종은 가장 흔하고 치명적인 뇌종양으로, 표준 치료에도 불구하고 재발률이 높고 생존율이 낮음. EGFR 증폭 및 변이형 EGFRvIII는 교모세포종에서 흔히 나타나고, 종양 발생과 진행에 중요한 역할을 함. 특히 EGFRvIII는 항상 활성화된 형태로, 세포 침습성과 성장에 관여함. Src는 EGFR 신호전달과 상호작용하는 비수용체 티로신 키나제로, 교모세포종에서 과활성화 되어 있음. 본 연구는 EGFR alteration이 Src 억제 펩타이드인 TAT-Cx43266–283의 항암 효과에 어떤 영향을 미치는지 확인하고자 함.

Methods : EGFR alteration 유무에 따라 환자 유래 교모세포종 줄기세포(GSC)와 마우스 신경줄기세포(NSC)를 대상으로 TAT-Cx43266–283, 테모졸로마이드, EGFR 억제제 얼로티닙의 효과를 in vitro 및 in vivo에서 분석함. EGFR alteration은 웨스턴 블랏과 FISH를 통해 분석하였으며, Src 활성과 교모세포종 환자 생존율은 TCGA 데이터를 통해 확인함.

Result : TAT-Cx43266–283의 효과는 EGFR alteration을 가진 GSC에서 더욱 강하게 나타났으며, 테모졸로마이드 및 얼로티닙보다 뛰어났음. EGFR alteration이 있는 NSC에서는 TAT-Cx43266–283의 효과가 있었으나, 정상 NSC에서는 영향을 미치지 않았음. EGFR alteration은 Src 활성 증가 및 낮은 생존율과 관련이 있었고, EGFR alteration NSC에서 유래된 종양은 TAT-Cx43266–283 치료 후 종양 성장, 침습성, 혈관형성이 감소하였으며, 마우스의 생존율이 향상되었음. 따라서, EGFR 증폭과 EGFRvIII는 TAT-Cx43266–283에 대한 반응을 예측할 수 있는 생체 표지자이자, 해당 약물의 작용기전에 직접적으로 관여함. 이 약물은 테모졸로마이드 및 얼로티닙에 내성을 보이는 GSC에서도 효과를 나타내기에 교모세포종 재발 억제에 유망한 치료제로 기대됨.