전한울
2025년 1월 16일
- High grade glioma 및 교모세포종(GBM)은 복잡한 이질성을 보이며, 특정 세포군이 독특한 유전적 특징을 나타냄
최근 발견된 Primitive Neuronal Component, PNC을 가진 GBM은 공격적인 특성을 가진 드문 type임
본 연구는 RB1과 P53 경로의 이중 손상이 PNC 발달에 어떻게 영향을 미치는지, MYC에 의한 EBF3 전사와의 관계를 규명함
PNC와 GBM 간의 유전적 특징
PNC를 포함한 HGG는 RB1 경로(RB1 돌연변이 또는 CDK4 증폭)와 P53 경로(TP53 돌연변이 또는 MDM2/4 증폭)에 genetic damage 있음.
PNC는 MYC 표적 유전자의 발현이 더 높아지고, 초기 신경 발생 관련 전사인자인 EBF3의 발현이 높았음.
EBF3의 역할
EBF3는 MYC에 의해 전사적으로 조절되며, 신경 줄기세포(GSC)의 신경성분으로의 분화를 유도하는 데 중요한 역할을 함.
EBF3 발현이 증가하면 신경세포의 미성숙한 상태가 유지되고, 종양의 증식 및 침습성이 증가함.
유전자 및 조직학적 특성
DNA 메틸화 프로파일링을 통해 GBM-PNC는 별개의 아형으로 확인됨.
면역조직화학 분석 결과, PNC는 βIII-tubulin를 강하게 발현했으나, NeunN은 거의 발현하지않음.
임상적 특징
GBM-PNC는 일반 GBM보다 더 높은 침습성 및 척수/뇌외 전이를 보임.
생존율은 GBM과 유사하나, 30개월 이후 생존율은 더 낮았음(5.5%).
결론
RB1과 P53 경로의 손상은 GBM 내에서 PNC develop을 촉진하며, 이는 MYC-EBF3 축에 의해 조절됨.
EBF3는 신경세포 분화의 초기 단계에 중요한 역할을 하며, GBM의 이질성과 종양 침습성을 보이게 함.
<Abstract>
The foremost feature of glioblastoma (GBM), the most frequent malignant brain tumours in adults, is a remarkable degree of intra- and inter-tumour heterogeneity reflecting the coexistence within the tumour bulk of different cell populations displaying distinctive genetic and transcriptomic profiles. GBM with primitive neuronal component (PNC), recently identified by DNA methylation-based classification as a peculiar GBM subtype (GBM-PNC), is a poorly recognized and aggressive GBM variant characterised by nodules containing cells with primitive neuronal differentiation along with conventional GBM areas. In addition, the presence of a PNC component has been also reported in IDH-mutant high-grade gliomas (HGGs), and to a lesser extent to other HGGs, suggesting that regardless from being IDH-mutant or IDH-wildtype, peculiar genetic and/or epigenetic events may contribute to the phenotypic skewing with the emergence of the PNC phenotype. However, a clear hypothesis on the mechanisms responsible for this phenotypic skewing is still lacking. We assumed that the biphasic nature of these entities represents a unique model to investigate the relationships between genetic alterations and their phenotypic manifestations. In this study we show that in HGGs with PNC features both components are highly enriched in genetic alterations directly causing cell cycle deregulation (RB inactivation or CDK4 amplification) and p53 pathway inactivation (TP53 mutations or MDM2/4 amplification). However, the PNC component displays further upregulation of transcriptional pathways associated with proliferative activity, including overexpression of MYC target genes. Notably, the PNC phenotype relies on the expression of EBF3, an early neurogenic transcription factor, which is directly controlled by MYC transcription factors in accessible chromatin sites. Overall our findings indicate that the concomitant presence of genetic alterations, impinging on both cell cycle and p53 pathway control, strongly predisposes GBM to develop a concomitant poorly differentiated primitive phenotype depending on MYC-driven EBF3 transcription in a subset of glioma stem-like progenitor cells.