Canagliflozin ameliorates neuronal injury after cerebral ischemia reperfusion by targeting SGLT1 and AMPK-dependent apoptosis

Canagliflozin ameliorates neuronal injury after cerebral ischemia reperfusion by targeting SGLT1 and AMPK-dependent apoptosis - ScienceDirect

Abstract: This study demonstrates that the SGLT2 inhibitor canagliflozin has a neuroprotective effect in acute ischemic stroke. Using a middle cerebral artery occlusion (MCAO) model in Sprague-Dawley rats, canagliflozin was administered before reperfusion. As a result, the cerebral infarction volume was reduced, neurological deficits were improved, brain edema was reduced, and neuronal damage and cell death were reduced. The expression of SGLT2 was almost undetectable, but the expression of SGLT1 was significantly increased after MCAO and further decreased by canagliflozin treatment. In vitro experiments showed that canagliflozin increased cell viability and reduced LDH release in an oxygen-glucose deprivation/reoxygenation (OGD/R) model. In addition, it inhibited cell death in a SGLT1 inhibition-dependent manner by activating AMPK. These results suggest that canagliflozin may contribute to the treatment of ischemic stroke.

Method: In this study, middle cerebral artery occlusion (MCAO) model and oxygen-glucose deprivation/reperfusion (OGD/R) model were used to evaluate the neuroprotective effect of canagliflozin. In the MCAO model, rats were orally administered canagliflozin just before reperfusion, and neurological damage and cerebral infarction volume were assessed by Longa score, Modified Garcia score, and TTC staining. In the OGD/R model, HT-22 neurons were treated with canagliflozin, and cell viability (MTT), cytotoxicity (LDH), apoptosis (TUNEL) and AMPK expression were analyzed.

Conclusion:. This study demonstrated that canagliflozin has a neuroprotective effect in acute ischemic stroke, and reduced brain infarct volume and improved neurological deficits in a middle cerebral artery occlusion (MCAO) model. The main mechanism was confirmed to be AMPK activation through SGLT1 inhibition, which was beneficial to the regulation of cellular energy metabolism. Therefore, these results suggest that canagliflozin has new potential in the treatment of stroke, and SGLT1 inhibition and AMPK activation may be important therapeutic targets.

(한글 요약)

-소개: 이 연구는 SGLT2 억제제인 카나글리플로진이 급성 허혈성 뇌졸중에서 신경 보호 효과가 있음을 보여줌. 중대 뇌동맥 폐쇄(MCAO) 동물 모델을 사용하여 카나글리플로진을 투여하였으며, 그 결과 뇌경색 부피가 감소하고 신경학적 결손이 개선되었으며 뇌 부종이 감소하고 신경 손상과 세포 사멸이 감소한 것을 확인함. 또한 SGLT2의 발현은 거의 검출되지 않았지만 SGLT1의 발현은 MCAO 후 상당히 증가했으며 이는 카나글리플로진 치료로 인해 더욱 감소함. 시험관 내(In vitro) 실험에서 카나글리플로진은 산소-포도당 결핍/재관류 (OGD/R) 모델에서 세포 생존력을 증가시키고 LDH 방출을 감소시켰으며 AMPK를 활성화하여 SGLT1 억제 의존적 방식으로 세포 사멸을 억제했음. 이러한 결과는 카나글리플로진이 허혈성 뇌졸중 치료에 기여할 수 있음을 시사함.

-실험 방법: 본 논문에서는 중대 뇌동맥 폐쇄(MCAO) 동물 모델과 산소-포도당 결핍/재관류(OGD/R) 모델을 사용하여 카나글리플로진의 신경 보호 효과를 평가함. MCAO 모델에서 동물 모델에 재관류 직전에 카나글리플로진을 경구 투여하고, 신경 손상과 뇌경색 부피를 Longa 점수, Modified Garcia 점수, TTC 염색으로 평가함. OGD/R 모델에서 HT-22 신경세포를 카나글리플로진으로 처리하고 세포 생존율(MTT), 세포 독성(LDH), 세포 사멸(TUNEL)을 측정하고 AMPK의 발현을 분석함.

-결과: 해당 논문은 카나글리플로진이 급성 허혈성 뇌졸중에서 신경 보호 효과가 있음을 보여주며 중대뇌동맥 폐쇄(MCAO) 모델에서 카나글리플로진은 뇌 경색 부피를 감소시키고 신경학적 결손을 개선하는 것을 보여주였음. 주된 기전은 SGLT1 억제를 통한 AMPK 활성화로, 뇌 세포의 에너지 대사 조절에 도움을 줄 수 있는 것을 확인함. 따라서 이 연구는 카나글리플로진이 뇌졸중 치료에 새로운 가능성을 가진다는 것을 보여주며, SGLT1 억제와 AMPK 활성화가 중요한 치료 타겟이 될 수 있음을 시사하고 있음.