α-synuclein expression in glioblastoma restores tumor suppressor function and rescues temozolomide drug resistance

Eric Duplan, Aurore Bernardin, Thomas Goiran, Nathalie Leroudier, Mathew Casimiro, Richard Pestell, Shinya Tanaka, Celine Malleval, Jerome Honnorat, Ahmed Idbaih, Lucie Martin, Hélène Castel, Frédéric Checler & Cristine Alves da Costa

 Cell death & Disease, 19 March, 2025

https://doi.org/10.1038/s41419-025-07509-z 

 This study investigates the role of α-synuclein (α-syn), a protein known for its involvement in Parkinson’s disease, in glioblastoma development. The researchers found that α-syn is a transcriptional target of the tumor suppressor gene p53. Its expression is reduced in glioblastoma tissues, which may be due to decreased p53 activity, and is associated with a better prognosis in glioma patients. Functional analyses showed that α-syn suppresses glioblastoma cell proliferation by downregulating cyclin D1 at both the mRNA and protein levels. This anti-proliferative effect is dependent on cyclin D1 regulation. Moreover, in temozolomide (TMZ)-resistant glioblastoma cells, α-syn decreases the expression of MGMT—a key DNA repair enzyme involved in TMZ resistance—through a mechanism involving the transcription factor XBP1, which is part of the unfolded protein response. In mouse models, α-syn expression also reduced tumor growth and downregulated both MGMT and cyclin D1. Overall, the findings reveal a novel tumor-suppressive function of α-syn in glioblastoma and suggest its potential as a prognostic biomarker and therapeutic target, particularly for overcoming TMZ resistance.

 해당 연구는 α-시누클레인이 교모세포종에서 어떤 역할을 하는지를 연구한 논문으로, α-시누클레인은 종양 억제 유전자인 p53의 전사적 타겟으로 작용하며 정상 p53은 α-시누클레인의 발현을 증가시키지만 p53-R175H 돌연변이에서는 이러한 조절 기능이 상실된다는 것을 확인함. α-시누클레인은 IDH 돌연변이 및 1p/19q 공동결실이 있는 과소교세포종과(Oligodendroglioma) 일부 IDH 야생형 교모세포종에서 발현되며, 전체적으로 α-시누클레인의 발현이 높은 경우 환자의 예후가 더 좋은 경향을 보임. 기능적으로 α-시누클레인은 세포주기 단백질인 cyclin D1의 발현을 억제하고, 그에 따라 교모세포종 세포의 증식을 감소시키는 종양 억제 역할을 함. 특히, 항암제 테모졸로마이드에 내성을 보이는 세포에서도 α-시누클레인은  O6-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소(MGMT)의 발현을 줄여 약물 민감성을 회복시켰으며, 이 과정에서 전사인자인 XBP1이 관여함을 확인함. 마우스 실험에서도 α-시누클레인의 발현은 종양의 성장을 억제하는 효과를 보였음. 따라서, 이러한 결과는 α-시누클레인이 교모세포종에서 바이오마커이자 종양 억제 인자로 작용할 수 있으며, 테모졸로마이드 약물 내성 극복을 위한 새로운 치료 전략으로 활용될 가능성을 제시함.

Introduction : 본 연구는 α-시누클레인이 종양 억제 단백질인 p53과 상호작용하여 세포 생존 및 사멸에 관여함으로써, 해당 피드백 메커니즘의 붕괴가 교모세포종 발병에 기여할 수 있다는 가설을 바탕으로 함. 이에 α-시누클레인이 교모세포종에서 종양 억제 기능을 수행하는지를 규명하고, 이를 통해 항암제인 테모졸로마이드에 대한 저항성을 극복할 수 있는 분자적 기전을 밝히고자 함.

Methods : 본 연구는 α-시누클레인의 종양 억제 기능과 약물 저항성 조절 역할을 규명하기 위해 다양한 분자생물학적 및 세포학적 실험을 진행함. U87 등 교모세포종 세포주에 α-시누클레인을 과발현 또는 억제시켜 세포 증식, 세포주기, 세포사멸에 미치는 영향을 분석했고, cyclin D1, MGMT 등의 발현 변화를 PCR, 웨스턴블롯 등으로 확인함. 또한, 테모졸로마이드 저항성 세포주를 이용해 약물 감수성 회복 효과도 확인함.

Result : 본 연구의 결과에 따르면 α-시누클레인은 교모세포종에서 종양 억제 역할을 하며, cyclin D1 발현을 억제해 세포 증식을 감소시킴. 또한, 테모졸로마이드에 내성을 가진 세포에서 α-시누클레인의 발현이 MGMT 발현을 억제하여 약물 감수성을 회복시킴. 이러한 테모졸로마이드는 ER 스트레스 반응 매개자인 XBP1S를 통해 α-시누클리엔의 발현을 유도하고, 이 경로는 결과적으로 cyclin D1 억제를 유도하였음. 이후, 마우스 모델에서도 α-시누클레인의 발현이 종양 성장을 억제하는 효과를 보여주며 최종적으로 α-시누클레인이 교모세포종 치료에서 중요한 역할을 할 수 있음을 시사함.