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The role of glutathione peroxidase 4 in neuronal ferroptosis and its therapeutic potential in ischemic and hemorrhagic stroke.

이지우

2024년 10월 11일

    페로프토시스와 GPx4의 비활성화 메커니즘 스터디를 통해 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 모두에서 치료 표적으로서의 잠재력을 보여주며 GPx4와 페로프토시스를 타겟으로 하는 것이 뇌졸중의 새로운 치료 전략이 될 수 있다는 것을 제시함

Highlights : (1) Gpx4 is a crucial regulator of neuronal ferroptosis in both ischemic and hemorrhagic stroke. (2) GPx4 inactivation occurs via transcriptional regulation, GSH depletion, and iron overload mechanisms. (3) GPx4 activation includes small molecule activators, selenium supplementation, and maintaining GSH levels. (4) GPx4 and combination with other ferroptosis-related mechanisms may offer enhanced neuroprotection in stroke.

 

Abstract : Ferroptosis is an iron-dependent cell death mechanism linked to lipid peroxidation, crucial in neuronal death during strokes. A central factor is glutathione peroxidase 4 (GPx4), an antioxidant enzyme that maintains redox balance by reducing lipid hydroperoxides. This review discusses GPx4's role in neuronal ferroptosis following ischemic and hemorrhagic strokes and how it becomes inactivated in these conditions. Increased glutamate depletes glutathione (GSH), while hemoglobin breakdown products overwhelm GPx4. Studies on GPx4-deficient models highlight its importance for neuronal survival. We also consider therapies to enhance GPx4 activity, including small molecule activators and selenium supplementation, as well as combining these with other strategies like iron chelation for improved neuroprotection, emphasizing the timing of GPx4 inactivation for effective treatment.

 

Conclusion : In conclusion, this review highlights the importance of GPx4 and ferroptosis in stroke pathophysiology and the potential of targeting these mechanisms to develop novel therapeutic interventions. Continued research into the role of ferroptosis in stroke may lead to targeted treatments that significantly enhance patient outcomes.

 

 

(한글 요약)

 

-소개: 뇌졸중에서 페로프토시스는 지질 과산화와 신경 세포 보호에 필수적인 GPx4의 불활성화로 인해 유도됨. 이러한 GPx4는 허혈성 및 출혈성 뇌졸중에서 페로프토시스를 조절하는 중요한 조절 인자로 전사 및 GSH 결핍 등으로 인해 비활성화 되며 소분자 활성제 그리고 GSH 수준에 따라 활성화 된다고 보고됨. 이러한 GPx4의 조절을 통한 페로프토시스 억제는 뇌졸중 동물모델에서 신경의 손상을 줄이고 기능을 회복할 수 있으며 따라서, GPx4의 활성을 증가시키기 위한 방법으로는 소분자 활성제, 세레늄 보충 및 GSH 대사 조절이 있음.

 

-결과: 페로프토시스와 GPx4의 비활성화 메커니즘 스터디를 통해 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 모두에서 치료 표적으로서의 잠재력을 보여주며 GPx4와 페로프토시스를 타겟으로 하는 것이 뇌졸중의 새로운 치료 전략이 될 수 있다는 것을 제시함.

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